神経回路形成における膜型セマフォリン分子の作用機序

膜型信号蛋白分子在神经回路形成中的作用机制

基本信息

批准号：
15029234
负责人：
稲垣忍
金额：
$ 3.97万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

私達は神経反発因子として同定されているセマフォリン分子のうち、膜型セマフォリン分子であるSema4Dが胎生期知覚神経節ニューロンに発現し神経成長因子依存的に神経突起伸長を促進することをこれまでに明らかにした。しかしながら海馬では反対に突起短縮作用を示すことが報告され、何故そのような作用の差が生じるのか不明である。これまでの私達の結果から1)神経成長因子NGFおよびその受容体や低分子G蛋白質の関与が突起伸長作用に関与することが示唆されたので、その分子機構について再構成系を用いて検討した。その結果、Sema4D受容体とNGF受容体が直接結合し、Sema4D受容体の活性化が神経成長因子受容体シグナルを増強し持続していることが判明した。この結果からSema4Dが示す海馬ニューロンに対する神経反発作用と、末梢神経である知覚神経節ニューロンに対する突起伸長作用との違いはNGF受容体の発現の差により生じることが考察された。Sema4D受容体であるプレキシンには低分子GTP結合蛋白質Rac1あるいはその活性化酵素(PDZ-RhoGEF)が直接結合し,細胞骨格シグナル系であるRhoを活性化する。このPDZ-RhoGEFはGPCRを介する三量体Gタンパク質からの情報も伝達できる構造を有していて、脳の複雑な細胞間シグナル伝達に寄与し、神経突起やシナプスの伸長・退縮調節に関与すると考えられる。2)私達はRhoを活性化する分子、LPAシグナルがGPCRであるLPA受容体とPDZ-RhoGEFと結合していること、3)LPAによるRhoの活性化に重要な役割を果たしていることを明らかにした。LPA受容体の特徴的な発現パターンから神経細胞の移動や回路形成に関与することが示唆された。

我们先前已经表明，在被鉴定为神经排斥因子的词素分子中，膜型闪光蛋白分子SEMA4D在胚胎感觉神经节神经元中表达，并促进神经生长因子依赖性的神经素神经突产物。但是，据报道，海马有矛盾的作用，尚不清楚为什么会发生这种行动差异。到目前为止，我们的结果表明1）神经生长因子NGF，其受体和小G蛋白的参与参与了突出的伸出伸出作用，并使用重建系统研究了分子机制。结果，发现SEMA4D受体和NGF受体直接结合，并且SEMA4D受体的激活增强并持续了神经生长因子受体信号。该结果表明，神经排斥对海马神经元的效应与外周神经感觉神经节神经元的突出作用是由NGF受体表达差异引起的。小的GTP结合蛋白Rac1或其活化酶（PDZ-RHOGEF）直接与SEMA4D受体Plexin结合，并激活Rho，Rho是细胞骨架信号系统。该PDZ-RHOGEF的结构也可以通过GPCR从三聚体G蛋白传输信息，并被认为有助于大脑中的复杂细胞间信号传导，并参与了神经突和突触的调节。 2）我们已经表明，RHO激活分子LPA信号与GPCR，LPA受体和PDZ-RHOGEF结合，以及3）在LPA通过LPA激活RHO中起重要作用。 LPA受体的特征表达模式表明它们参与了神经元迁移和电路形成。