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分子シャペロン、Hsp27とαBクリスタリンの細胞内蛋白質品質管理に果たす役割

分子伴侣 Hsp27 和 αB 晶状体蛋白在细胞内蛋白质质量控制中的作用

基本信息

批准号：
15032265
负责人：
加藤兼房
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

プロテアゾーム阻害剤およびプロスタグランヂンJ2をヒトグリオーマU251細胞に暴露すると誘導される細胞内封入体の形成を解析して以下の結果を得た。(1)上記薬物暴露により、Hsp27、とくにリン酸化型とユビキチン化された蛋白質が不溶性分画に蓄積し、これらが封入体となり細胞内に蓄積し、やがて細胞死を引き起こした。Hsp27のリン酸化を抑制する薬剤を共存させても不溶性蛋白質複合体および封入体の形成は影響を受けなかった。しかし、蛋白質合成阻害剤であるシクロヘキシミドやアニソマイシンが共存すると、不溶性蛋白質複合体および封入体の形成は阻止され、細胞死が一時的に防御された。(2)プロテアゾーム阻害剤およびプロスタグランヂンJ2は、熱ショック転写因子(HSF)を活性化し、ストレス蛋白質(シャペロン)の合成を誘導することが知られている。シクロヘキシミドおよびアニソマイシンはHSFの活性化を完全に阻止した。(3)細胞を低濃度のプロテアゾームで処理するときに、HSFの活性化促進剤であるnordihydroguaia-retic acid (NDGA)を共存させると不溶性蛋白質複合体の形成が促進され、HSFの活性化が関与している可能性が示唆された。(4)HSF1遺伝子を破壊したマウス胎児線維芽細胞(MEF)をプロテアゾーム阻害剤で処理すると、野生細胞(wild type細胞)に比べて明らかに不溶性蛋白質複合体形成が少なく、引き続き起きる細胞死も抑制されていることが分かった。以上の結果より、細胞内封入体形成にHSFが関与していることが示唆された。しかし、Hsp27およびそのリン酸化の生理的・病理的意義は未明である。

The following results were obtained from the analysis of intracellular capsule formation induced by exposure to a variety of inhibitors: (1)The above mentioned substances are exposed to Hsp27, Hsp27, Hsp2 Hsp27 is inhibited by acidification, which affects the formation of insoluble protein complexes and inclusions. Protein synthesis inhibitors, insoluble protein complexes and capsule formation inhibitors, cell death inhibitors (2)The synthesis of protein is induced by the activation of heat factor (HSF) and the induction of protein synthesis. The activation of HSF is completely prevented by the use of a variety of technologies. (3)The activation promoter of HSF, nordihydroguaia-retic acid (NDGA), promotes the formation of insoluble protein complexes, and indicates the relationship and possibility of activation of HSF. (4)HSF-1 gene expression was inhibited by inhibitors in embryonic germ cells (MEF), and insoluble protein complexes were formed in wild type cells (wild type cells). The above results indicate that HSF is closely related to the formation of intracellular inclusions. The physiological and pathological significance of acidification is unclear.