Molekulare Mechanismen der Skelettwirkung von Cyclosporin A und von Vitamin-D-Metaboliten

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Das vorliegende Forschungsvorhaben ist als Weiterführung der im Rahmen der Projekte ER 223/1-1+2 erarbeiteten Ergebnisse zu verstehen und zielt darauf ab, die molekularen Wirkungsmechanismen von Cyclosporin A (CsA) und Vitamin-D-Metaboliten am Knochen besser zu charakterisieren. Unsere bisherige Studien haben klar gezeigt, daß CsA geschlechtsspezifische Skelettwirkung hat, und daß Vitamin-D-Metaboliten eine direkt knochenanabole Wirkung besitzen. Das vorliegende Projekt hat nun zum Ziel, durch eine Kombina- tion von in vivo-, ex vivo und in vitro-Untersuchungen die folgenden Fragen zu klären: Unterscheidet sich das CsA-Metaboli- ten-Muster im Blut und in der Leber zwischen männlichen und weiblichen Ratten? Führt die Behandlung von Ratten mit CsA zu geschlechtsspezifischen Veränderungen der Osteoprotegerin/ Osteoroprotegerin ligand (OPG/OPGL)-Expression im Knochenmark? Lassen sich Veränderungen der OPG/OPGL-Expression in CsA-behandelten Knochenmarks-Primärkulturen von männlichen und weiblichen Ratten nachweisen? Welche Rolle spielen T-Lymphozyten in der Vermittlung der Skeletteffekte von CsA? Gehen die antiresorptiven Effekte von Calcitriol mit Veränderungen der Expression von OPG/OPGL lokal im Knochenmark einher? Welche Rolle spielt die Parathormon-Suppression für die antiresorptive Wirkung von Calcitriol? Wird die knochenanabole Wirkung von Calcitriol über eine vermehrte Sekretion von Transforming growth factor b oder über das Insulin-like growth factor-System im Knochen vermittelt?