分子標的治療の臨床応用へのアプローチ

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本課題では現実に臨床応用の可能性が高まってきた抗体療法、分化誘導療法の研究を推進すると共に、がん化学療法における薬剤耐性および感受性からレドックス制御系、シグナル伝達系をとりあげ研究を行った。1.抗体療法に関して1)癌組織血管内皮細胞に対するモノクローナル抗体(TES-23)の作製に成功し、がん組織血管を標的にするミサイル療法の可能性が進展した(真弓)。2)糖鎖抗原には腫瘍特異性が有り、抗GD2抗体がアポトーシスを誘発すること(上田)、ヒト化糖鎖抗体の作製に成功し、GD3とIL-2融合抗体はマウス腫瘍の転移を顕著に抑制(花井)し、糖鎖抗原が癌治療の標的となることを明らかにした。3)臨床応用では、造血幹細胞移植におけるCD10,CD6抗体によるpurging効果の第1,2相研究(上田)。I-131で標識した抗CD20抗体(遠藤)、カリキアマイシン結合ヒト化抗CD33抗体(CMA-676)(大野)の前臨床研究、大腸癌に対するキメラ抗体と抗癌剤複合体(chA7-NCS)の第1相試験(山口)が施行された。2.分化誘導療法に関しては、deoxycoformycin と deoxyadenosineおよびその誘導体の併用により単球性白血病細胞にアポトーシスを誘導し、in vivoで併用効果を認めた(本間)。臨床的には分化誘導剤(ATRA)耐性のAPL白血病に対して、新規分化誘導剤Am80の有効性を実証した。3.化学療法剤の新規分子標的に関しては、1)チオレドキシンの結合蛋白質(TBP-2)を同定し、TBP-2がチオレドキシンの活性を負に制御することや、HTLV-Iによる細胞のトランスフォーメーションへの関心を明らかにした。(淀井)。2)Cytostatic薬(UCN-01、E7070、YTA0040)の抗腫瘍効果に関わるsurrogateマーカーともなるべき標的分子を同定した(西條)。