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家族性血小板血症の責任遺伝子c-Mpl変異Asn505の機能解析

家族性血小板增多症基因 c-Mpl 突变 Asn505 的功能分析

基本信息

批准号：
06F06467
负责人：
上田龍三
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06467/
关键词：
thrombocythemia dimerization mutation platelet 家族性血小板血症二量体形成活性型変異極性

项目摘要

(1)家族性血小板血症の発症遺伝子異常であるc-mpl変異(SerAsn505)の機能解析:Ser505Asn変異を有する細胞株は、リガンド非依存性に増殖し、細胞内シグナル活性化するとともに、c-mpl分子の自律性二量体形成能有することを確認しえた。また、c-mplの細胞外ドメインの欠失体でもSer505Asn変異株は、リガンド非依存性に二量体形成、シグナル活性化を誘導することを示し、二量体形成能は細胞外ドメインのs-s結合に依存していないことを明らかにし得た。さらに、変異アミノ酸を様々な別のアミノ酵に置換し、それぞれのシグナル活性化、二量体形成能を調べたところ、強い極性を有するアミノ酸置換体のみが二量体形成、シグナル活性を引き起こすことを見出し、Ser505Asn変異の自律性二量体形成は、アミノ酸極性に基づく水素結合に依存することを明らかにした。このことは、様々なサイトカイン受容体での膜貫通領域に存在する点変異を調査することで、その法則性が実証することができた。以上の結果により、本研究において受容体膜貫通領域の変異によるシグナル活性化機構を解明することができた。(2)本態性血小板血症(ET)患者におけるTPO、c-mpl、Jak-2変異の解析:本態性血小板血症患者(ET)26例について、TPO、c-mpl、Jak-2変異解析を施行した。TPOは体細胞変異を認めなかったが、c-mplにおいては、1例において、細胞質内ドメインTrp515Leu体細胞変異を見出し、本変異株の細胞内シグナル活性化が確認され、本ET発症原因変異を同定しえた。Jak2においては、Val617Phe体細胞変異を8例に検出し本ET発症原因変異を同定した。また、c-mpl変異Trp515Leuは、JAK2変異Val617Phe陽性患者1例に共通して検出されることがわかり、あらたなET発症機序の可能性を示唆した。

Platelet disease (1) the familial の発 disease heritage 伝 child abnormal である c - MPL - vision (SerAsn505) の function resolution: Ser505Asn - different を have する cell lines は, リガンド dependence しに raised colonization, intracellular シグナル activeness するとともに, c - MPL molecular の self-discipline 2 quantity body form can have することを indeed Check out えた. また, c - MPL の extracellular ドメインの owe lost body でも Ser505Asn - different plant は, リガンド non dependency に 2 quantity body formation, シグナル activation induced すをることをし, 2 quantity body can form は extracellular ドメインの s - s combination に dependent していないことを Ming らかにした. さらに, - different アミノ acid を others 々な don't のアミノ leaven に replacement し, それぞれのシグナル activeness, quantity body form, two can をべたところ, strong い polarity をするアミノ acid replacement body のみが 2 quantity body formation, シグナル active を lead き up こすことを see し, Ser505Asn - different の 2 quantity body form は self-discipline, アミノ Acid polarity に group づく hydrophobic binding に dependent する <s:1> とを bright らにたたたこのことは, others 々なサイトカイン by let body での transmembrane domain に there する points - different を survey することで, その law sex が card be することができた. Results above のにより, this study において the transmembrane domain の let body - different によるシグナル activeness institutions を interpret することができた. (2) Analysis of mutations in TPO, c-mpl, and Jak-2 in patients with this type of thrombocythemia (ET) : 26 patients with this type of thrombocythemia (ET) ににおけるてて analysis of mutations in TPO, c-mpl, and Jak-2 を performed たた. TPO は somatic - different を recognize めなかったが, c - MPL においては, 1 case of において, cytoplasm ドメイン Trp515Leu somatic - different を see し, this - different strains の intracellular シグナル activeness が confirm され, this ET 発 reason - different を be しえた. Jak2におにおてて, Val617Phe somatic cell changes を, 8 cases に検, the causes of this ET change を and are determined to be た. また, c - MPL - different Trp515Leu は, JAK2-1 patients with different Val617Phe positive に common して検 out されることがわかり, あらたな ET 発 disease machine sequence をの possibility in stopping した.