がん遺伝子c-kit及びMLLを標的としたがん化学療法の基礎的研究

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がん遺伝子及びその産物は新しいがん治療法の標的分子として、今後の化学療法にとって極めて重要であり、臨床応用を目指した基礎的研究が必要である。本研究ではc-kit遺伝子及びMLL遺伝子をがん化学療法の標的分子モデルとして、将来的には遺伝子レベルから蛋白レベルまでの種々の段階で腫瘍の増殖抑制・分化誘導に効果を示す薬剤等の検索を目指し、昨年に引き続き解析した結果、本年度は以下の成果が得られた。1. MLL(mixed lineage leukemia)遺伝子の造腫瘍性に関しては、MLL遺伝子の特定領域(Zinc finger領域のN端側)での分断が重要であり、MLLキメラ蛋白が化学療法の標的分子となることが考えられた。2. MLL-キメラ産物の細胞内局在は核に局在することが普遍的現象であることをMLL-AF6の系にて実証した。3. Radiation leukemiaの系でもMLLキメラ遺伝子トランスジェニックマウスは、対照群と胸腺腫発生時期、死亡日数に有意な差がなかった。4. c-kit陽性肺小細胞癌株を指標としチロシンキナーゼ阻害剤の有効性の検討の結果、解析したチロシンキナーゼ阻害剤の中にはc-kit特異的に運動能を抑制する薬剤は得られなかった。5.緑膿菌外毒素結合ドメンをc-kitのリガンドであるSCF (stem cell factor)に置換した融合物(SCF-PE40)はc-kit受容体を介して、c-kit陽性細胞に特異的な殺効果(障害)を示した。c-kit陽性細胞にrSCF添加により43kDaのSCFにより誘導されたリン酸化チロシンのバンドが得られた。6. c-kit陽性の肺小細胞癌患者の化学療法前後及びそのVP-16耐性株を樹立した。各細胞のc-kitの発現を検討したところ、発現量は不変であったが、VP-16に対する耐性度は母株のtopoisomerase IIαの発現低下に相関した。