がん遺伝子c-kit及びMLLを標的としたがん化学療法の基礎的研究

针对癌基因c-kit和MLL的癌症化疗基础研究

• 批准号: 06282272
• 负责人: 上田 龍三
• 金额: $ 18.56万
• 依托单位: Nagoya City University (1995-1996)Aichi Cancer Center Research Institute (1994)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1996
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06282272/
• 关键词: c-kit; MLL遺伝子; MLLキメラ蛋白; Radiation Leukemia; トランスジェニックマウス; 肺小細胞癌; 白血病; VP-16耐性; がん遺伝子及び産物; 化学療法標的分子; 乳癌; c-kit遺伝子; 乳児白血病; 二次性白血病; 化学療法; MLL; 肺癌; アンチセンス; 分化阻止

がん遺伝子及びその産物は新しいがん治療法の標的分子として、今後の化学療法にとって極めて重要であり、臨床応用を目指した基礎的研究が必要である。本研究ではc-kit遺伝子及びMLL遺伝子をがん化学療法の標的分子モデルとして、将来的には遺伝子レベルから蛋白レベルまでの種々の段階で腫瘍の増殖抑制・分化誘導に効果を示す薬剤等の検索を目指し、昨年に引き続き解析した結果、本年度は以下の成果が得られた。1. MLL(mixed lineage leukemia)遺伝子の造腫瘍性に関しては、MLL遺伝子の特定領域(Zinc finger領域のN端側)での分断が重要であり、MLLキメラ蛋白が化学療法の標的分子となることが考えられた。2. MLL-キメラ産物の細胞内局在は核に局在することが普遍的現象であることをMLL-AF6の系にて実証した。3. Radiation leukemiaの系でもMLLキメラ遺伝子トランスジェニックマウスは、対照群と胸腺腫発生時期、死亡日数に有意な差がなかった。4. c-kit陽性肺小細胞癌株を指標としチロシンキナーゼ阻害剤の有効性の検討の結果、解析したチロシンキナーゼ阻害剤の中にはc-kit特異的に運動能を抑制する薬剤は得られなかった。5.緑膿菌外毒素結合ドメンをc-kitのリガンドであるSCF (stem cell factor)に置換した融合物(SCF-PE40)はc-kit受容体を介して、c-kit陽性細胞に特異的な殺効果(障害)を示した。c-kit陽性細胞にrSCF添加により43kDaのSCFにより誘導されたリン酸化チロシンのバンドが得られた。6. c-kit陽性の肺小細胞癌患者の化学療法前後及びそのVP-16耐性株を樹立した。各細胞のc-kitの発現を検討したところ、発現量は不変であったが、VP-16に対する耐性度は母株のtopoisomerase IIαの発現低下に相関した。

が ん heritage 伝 son and び そ の product は new し い が の ん therapy target molecules と し て, future の chemotherapy に と っ て め extremely important で て あ り, clinical 応 を refers し た based research が necessary で あ る. This study で は c - kit heritage 伝 son and び MLL heritage 伝 son を が ん chemotherapy の target molecules モ デ ル と し て, future に は posthumous son 伝 レ ベ ル か ら protein レ ベ ル ま で の kind 々 の Duan Jie で swollen sores の raised colonization, inhibit differentiation, inducing に unseen fruit を shown す 薬 tonic such as の 検 cable を refers し, yesterday に lead き 続 き parsing し た below result, this year's は が の results Get られた. 1. MLL (mixed lineage leukemia) posthumous son 伝 の made swollen sores sex に masato し て は, MLL but 伝 の specific areas (any Zinc finger domain の N end side) で の breaking が important で あ り, MLL キ メ ラ protein molecular と が chemotherapy の mark な る こ と が exam え ら れ た. 2. The MLL - キ メ ラ product の cells in は nuclear に innings in す る こ と が common で あ る こ と を MLL - AF6 の is に て card be し た. 3. Radiation leukemia の is で も MLL キ メ ラ posthumous son 伝 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス は, according to the group of seaborne と thymus swollen 発 birth period, poor death days に intentionally な が な か っ た. Kit positive 4. C - small cell lung carcinoma strain を index と し チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic の have sharper sex の beg の 検 results, analytic し た チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ in resistance against tonic の に は c - kit specific に movement can suppress す を る 薬 tonic は must ら れ な か っ た. 5. Bacteria pseudomonas aeruginosa exotoxin combining ド メ ン を c - kit の リ ガ ン ド で あ る SCF (stem cell factor) に replacement し た fusion (SCF - PE40) は kit by c - let body を interface し て kit positive cells, c - に specific な unseen fruit (handicap) を to death し た. C - kit positive cells に rSCF add に よ り 43 kda の SCF に よ り induced さ れ た リ ン acidification チ ロ シ ン の バ ン ド が have ら れ た. 6. For patients with c-kit-positive <s:1> small cell lung carcinoma before and after <s:1> chemotherapy and びそ <s:1> VP-16 tolerant strain を establishment of た. Each cell の c - kit の 発 を now beg し 検 た と こ ろ, 発 now は - not で あ っ た が, VP - 16 に す seaborne る degree of patience は maternal の topoisomerase II alpha の 発 now low に phase masato し た.

项目成果

Nakamura,S.: "Immunohistochemical analysis of cyclin D1 protein in hematopoietic neoplasms with special reference to mantle lymphoma." Jpn.J.Cancer Res.85. 1270-1279 (1994)

Nakamura,S.：“造血系统肿瘤中细胞周期蛋白 D1 蛋白的免疫组织化学分析，特别是套淋巴瘤。”

Sekido,Y.: "Recombinant human stem cell factor mediates chemotaxis of small-cell lung cancer cell lines aberrantly expressing the c-kit protooncogene." Cancer Res.53. 1709-1714 (1993)

Sekido, Y.：“重组人类干细胞因子介导异常表达 c-kit 原癌基因的小细胞肺癌细胞系的趋化性。”

Seto,M.: "Cloning and expression of a murine cDNA homologous to the human RCK/P54,a lymphoma-linked chromosonal translocation junction gene on 11q23." Gene. 166. 293-296 (1995)

Seto,M.：“与人 RCK/P54（11q23 上的淋巴瘤相关染色体易位连接基因）同源的鼠 cDNA 的克隆和表达。”

Kuroda,H.: "The positive nuclear staining observed with monoclonal antibody against PRAD1/cyclin D1 correlates with mRNA expression in mantle cell lymphoma." Jpn. J. Cancer Res.86. 890-898 (1995)

Kuroda, H.：“用 PRAD1/cyclin D1 单克隆抗体观察到的阳性核染色与套细胞淋巴瘤中的 mRNA 表达相关。”

Nakamura,S.: "Clinicopathologic study of CD56(NCAM)-positive angiocentric lymphoma occurring in sites other than the upper and lower respiratory tract." Am.J.Sur.Pathol.19(3). 284-296 (1995)

Nakamura,S.：“发生于上呼吸道和下呼吸道以外部位的 CD56 (NCAM) 阳性血管中心淋巴瘤的临床病理学研究。”