Die Bedeutung der Bax-inhibitorischen Proteine Bl-1 und Bl-2 für den neuronalen Zelltod in der Entwicklung des Nervensystems und nach neuronalem Trauma in vitro und in vivo

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Bax ist ein Mitglied der Bcl-2 Proteinfamilie, das Zelltod induziert. Erhöhter Gehalt an Bax-Protein ist in Neuronen vor deren Tod nach axonalem Trauma und nach Ischämie in der Penumbra, aber auch im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen nachweisbar. Die Mechanismen, durch die Bax Zelltod induziert, sind jedoch weiterhin unklar. Kürzlich wurden im Labor von Dr. Reed (The Burnham Institute, La Jolla, USA) die cDNAs zweier neuer Bax-inhibitorischer Proteine, BI-1 und BI-2, kloniert und charakterisiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß beide Proteine in der Lage sind, Bax-induzierten Zelltod in Säugetierzellen zu inhibieren. Die Hypothese des vorliegenden Antrags ist daher, daß die BI-Proteine physiologisch wichtige Inhibitoren des Baxkontrollierten Zelltodes auch in intakten und geschädigten Neuronen sind. Zur Klärung dieses Sachverhaltes sind unter anderem folgende Studien geplant: (1) Detaillierte Untersuchung der zellulären und subzellulären Immunlokalisation von BI-1 und BI-2 im Nervensystem des reifen und sich entwickelnden Organismus; (2) Transfektionsstudien mit BI-1 und BI-2 zur Untersuchung der Wirkmechanismen dieser Proteine in diversen Zelltodmodellen in vitro; (3) Expressionsstudien von BI-1 und BI-2 im normalen Gehirn und während pathologischer Prozesse wie Ischämie oder axonaler Schädigung.