重金属代謝調節による重金属含有抗がん剤の効果増強法の開発

开发通过调节重金属代谢增强含重金属抗癌药物疗效的方法

• 批准号: 61210030
• 负责人: 井村 伸正
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Special Project Research
• 财政年份: 1986
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1986 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-61210030/
• 关键词: シスプラチン; アドリアマイシン; 制癌剤の毒性軽減; メタロチオネイン; ビスマス

メタロチオネイン(MT)合成誘導剤の前投与が優れた制がん剤であるシスプラチン(CDDP)およびアドリアマイシン(ADR)の抗腫瘍性を抑制することなく副作用のみを選択的に軽減することを見出した。この方法を臨床で利用することを目的として以下の検討を行った。(1)MT合成誘導剤によるADR毒性軽減機構:MT誘導能を有する次硝酸ビスマス(BSN)を様々な条件でマウスに投与したところ、心臓中MT濃度の高いマウスほどADR投与による死亡率および心臓毒性(脂質過酸化を指標とした)発現率が共に低値を示した。またコロン38結腸癌皮下移植マウスにおいてBSNは腫瘍組織中MT濃度に影響を与えずADRの抗腫瘍効果も抑制しなかった。これに対して心臓中MT濃度に影響を与えずに腫瘍組織中のMTを上昇させる銅の投与はADRの抗腫瘍効果を低下させ、心臓毒性は抑制しなかった。これらの結果から組織中で増加したMTがその組織でのADRの作用を抑制すると考えられる。MTはin vitroでのADRによる【0_2^-】生成を抑制し、またBSNは心臓中で【O_2^-】除去に関与すると考えられるMT以外の因子(スーパーオキシドジスムターゼ等)に影響を与えないことが判明したことから、MTが【0_2^-】などのフリーラジカル除去作用を発揮することによってADRの心毒性を抑制している可能性が考えられる。(2)ADRとCDDP併用時のMT合成誘導剤の効果:BSNの前投与によってCDDPの示す腎毒性およびADRの示す心毒性が同時に著しく軽減され、両制癌剤併用時には両者の副作用が共に抑制されることが判明した。(3)BSN前投与法の臨床検討:尿路性器進行癌にCDDP化学療法を施行した23例を対象にBSN前投与の効果を検討したところ、奏効率は対象群33%、BSN前投与群50%であり、BSN前投与によるCDDPの抗腫瘍効果抑制は認められなかった。またクレアチニンクリアランスを指標にしたCDDPの腎毒性はBSN前投与によって軽減される傾向にあった。

The anti-tumor activity of MT-induced agents was inhibited by CDDP (CDDP) and ADR (ADR), and the side effects of MT-induced agents were reduced. This method is used in clinical practice. (1)MT The mechanism of ADR toxicity reduction induced by synthesis agent: MT induction energy, nitrite (BSN), and other conditions were studied. The mortality rate of ADR and the occurrence rate of cardiac toxicity (lipid hyperacidification index) were all low. The effect of BSN on MT concentration in tumor tissue and ADR on tumor inhibition in subcutaneous transplantation of colon cancer The effect of copper on the anti-tumor effect was lower than that of copper on the anti-tumor effect. The results of this study indicate that the role of ADR in the organization of MT is inhibited. MT in vitro ADR generation inhibition, BSN in vitro ADR inhibition, BSN in vitro ADR inhibition, BSN in vitro ADR (2) Effects of MT synthesis inducers when ADR and CDDP are used together: BSN and CDDP showed renal toxicity and ADR showed cardiac toxicity simultaneously, and the side effects of ADR and CDDP were inhibited simultaneously. (3) Clinical evaluation of BSN pre-administration and CDDP chemotherapy: CDDP chemotherapy was used in 23 cases of urinary tract cancer. The effective rate of BSN pre-administration and CDDP chemotherapy was 33% and 50% respectively. CDDP renal toxicity index is higher than BSN renal toxicity index.

项目成果

Y.Koyama: Toxiclo.Lett.31. 47 (1986)

Y.Koyama：Toxiclo.Lett.31。

A.Naganuma: Cancer Res.(1987)

A.Naganuma：癌症研究（1987）

N.Imura,ed.J.H.R.Kagi: Metallothionein【II】,Birkhauser Verlag,Basel. (1986)

N. Imura，编辑 J. H. R. Kagi：金属硫蛋白 [II]，Birkhauser Verlag，巴塞尔 (1986)。

N.Imura,eds,S.Brown;Y.Kodama: Toxicology and Clinical Chemistry of Metals:Kinetic Aspects,Ellis Herwood Ltd.,West Sussex. (1987)

N.Imura，eds，S.Brown；Y.Kodama：金属毒理学和临床化学：动力学方面，Ellis Herwood Ltd.，西萨塞克斯。