メタロチオネインなど制御可能な生体要因の量的質的調節による各種制癌剤の副作用軽減

点击翻译按钮获取中文摘要

昨年度までにマウスを用いた実験的研究で次硝酸ビスマス(BSN)の経口前投与がcis-DDPの腎毒性をはじめとする各種の毒性を顕著に軽減することを明らかにしたが、本年度はcis-DDPの標的臓器である腎臓ではcis-DDPのptがビスマス化合物によって誘導合成されたメタロチオネイン(MT)に結合していることを^<195m>pt標識cis-DDPを用いた実験で証明し、cis-DDPの毒性軽減機構へのMTの関与を確かめた。また、前年度明らかにしたようにBSNの前投与は、cis-DDP以外の制癌剤の毒性もそれぞれ軽減することから、cis-DDP、BLM、ADR及び5-FUの組合せ投与に対するBSN前投与の効果をマウスを用いて検討したところ、cis-DDPとBLMの組合せでは致死毒性、腎毒性、骨髄毒性の全てが、またcis-DDP、ADR、5-FUまたはcis-DDP、5-FU、BLMの3者併用では致死毒性並びに骨髄毒性がそれぞれBSNの前投与で顕著に抑制されることが明かとなった。これらの事実から、実際の化学療法で繁用される制癌剤の多剤併用療法においてもBSNの前投与が有効である可能性が示唆される。更に、BSNの前投与は癌治療に多様されるγ線照射の致死効果や骨髄傷害を有意に軽減し、しかもγ線の腫瘍縮小効果には影響を与えないことを見いだした。このとき、BSN投与により骨髄中のMTが上昇し、照射にともなって生じる骨髄細胞中の脂質の過酸化が抑制されることも確認した。以上の結果は、既存医薬品であるBSNが化学療法のみならず放射線療法あるいは両者の併用療法においても極めて有用な副作用軽減剤であることを示している。一方、各種制癌剤の副作用や、放射線障害に対するMTの役割を細胞レベルで更に明確にするために、gene transfectionの手法を用いてMT遺伝子のコピー数が増加した細胞株を作製中であるが、今年度は、SV-40のプロモータの下流にマウスMT-1cDNA断片を連結させたプラスミドを構築した。現在、トランスフォーマントについてMTの発現を検討中である。