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メタロチオネインなど制御可能な生体要因の量的質的調節による各種制癌剤の副作用軽減

通过金属硫蛋白等可控生物因子的定量和定性调节，减少各种抗癌药物的副作用

基本信息

批准号：
63015087
负责人：
井村伸正
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までにマウスを用いた実験的研究で次硝酸ビスマス(BSN)の経口前投与がcis-DDPの腎毒性をはじめとする各種の毒性を顕著に軽減することを明らかにしたが、本年度はcis-DDPの標的臓器である腎臓ではcis-DDPのptがビスマス化合物によって誘導合成されたメタロチオネイン(MT)に結合していることを^<195m>pt標識cis-DDPを用いた実験で証明し、cis-DDPの毒性軽減機構へのMTの関与を確かめた。また、前年度明らかにしたようにBSNの前投与は、cis-DDP以外の制癌剤の毒性もそれぞれ軽減することから、cis-DDP、BLM、ADR及び5-FUの組合せ投与に対するBSN前投与の効果をマウスを用いて検討したところ、cis-DDPとBLMの組合せでは致死毒性、腎毒性、骨髄毒性の全てが、またcis-DDP、ADR、5-FUまたはcis-DDP、5-FU、BLMの3者併用では致死毒性並びに骨髄毒性がそれぞれBSNの前投与で顕著に抑制されることが明かとなった。これらの事実から、実際の化学療法で繁用される制癌剤の多剤併用療法においてもBSNの前投与が有効である可能性が示唆される。更に、BSNの前投与は癌治療に多様されるγ線照射の致死効果や骨髄傷害を有意に軽減し、しかもγ線の腫瘍縮小効果には影響を与えないことを見いだした。このとき、BSN投与により骨髄中のMTが上昇し、照射にともなって生じる骨髄細胞中の脂質の過酸化が抑制されることも確認した。以上の結果は、既存医薬品であるBSNが化学療法のみならず放射線療法あるいは両者の併用療法においても極めて有用な副作用軽減剤であることを示している。一方、各種制癌剤の副作用や、放射線障害に対するMTの役割を細胞レベルで更に明確にするために、gene transfectionの手法を用いてMT遺伝子のコピー数が増加した細胞株を作製中であるが、今年度は、SV-40のプロモータの下流にマウスMT-1cDNA断片を連結させたプラスミドを構築した。現在、トランスフォーマントについてMTの発現を検討中である。

Last year's study on the use of cis-DDP in vitro demonstrated that the toxicity of cis-DDP was reduced by the use of cis-DDP in vitro. This year's study on cis-DDP in vitro demonstrated that cis-DDP in vitro induced synthesis of cis-DDP in vitro demonstrated that <195m>cis-DDP in vitro reduced the toxicity of cis-DDP in vitro. The toxicity of BSN prior to its use in combination with cis-DDP, ADR and 5-FU was reduced by cis-DDP, ADR and 5-FU. The combination of BLM and BSN is lethal and toxic. This is the first time that chemotherapy has been used to treat cancer, and the possibility that BSN can be administered before and after treatment is demonstrated. In addition, BSN's previous administration and anti-cancer treatment have increased the number of gamma ray deaths and bone damage, and the number of gamma ray tumors has decreased significantly. The increase of MT in bone marrow cells and the inhibition of lipid peroxidation in bone marrow cells by BSN were confirmed. These results indicate that existing drugs are effective in reducing side effects of chemotherapy and radiotherapy. The number of MT gene fragments has increased in the production of cell lines due to side effects of various cancer control agents, radiation barriers, and gene transfection techniques. Now, the MT is in the middle of the discussion.