人血管壁内皮細胞でのプラスミノゲン活性化酵素のインヒビタの産生と放出機序の解明

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血管内血栓溶解は血栓形成時に、血管壁内皮細胞(ECs)で産生、放出される組織型プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)とプラスミノゲンが特異的に血栓に結合し、血栓上で開始する。最近このt-PAが遺伝子工学的手法などにより作成され、血栓症に対する臨床治験が試みられている。しかし血栓溶解には予想をはるかに上まわる量のt-PAが必要であることが明らかとなり、又凝固の重要な制御因子である活性化プロテインCが、t-PAのインヒビタ(PAI)を中和する事で血栓溶解を促進するという事実が研究代表者らにより明らかにされ(Blood,1986)、PAIの生理的、臨床的重要性が認識されてきている。ECs由来のPAIには活性型(APAI)と、SDSや尿素などの変性剤処理により初めて活性を発現するLatent PAI (LPAI)が存在する。ECs存在下に、種々の条件における培養上清中PAIの集積速度、t-PAをECsの培養上清へ加えた時生成するt-PAとAPAIの複合体量、その時のAPAIとLPAIの量比などの注意深い解析を行い、ECs依存性にLPAIとAPAIの相互変換の可能性がある事を第48回日本血液学会総会の凝固研究会シンポジウムにて発表した。この事を更に明らかにする為に、APAI、LPAIそれぞれのモノクローナル抗体を作成するとともに、ECs培養液中へ32Smethionineを加え、細胞をmetabolicallyに存在すると極めて不安定である事が明らかとなったが、長時間インキユベーションしても常に一定量のAPAIがECs培養上清に存在する為、この不可思議な制御機作を更に解析中である。この他ECs由来のPAIがフィブリンへのt-PAの結合をいかに制御するか、フィブリンへ結合したt-PAはPAIによる中和から免れているかなどが明らかになりつつある為、これらを第49回日本血液学会総会シンポジウム、第【XI】回国際血栓止血学会(Brussel)などで発表予定であり、又論文も投稿準備中である。