Chemosensibilisierung und Hemmung des Wachstums hepatozellulärer und intestinaler Karzinome in vitro und in vivo durch Transduktion von Ribozymen und Antisense-RNA gegen die Resistenzproteine MDR1 und MRP2.

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Hepatozelluläre und gastrointestinale Karzinome zeichnen sich durch ein hohes Maß an Chemoresistenz aus. Das vom MDR1-Gen kodierte P-Glykoproteine (MDR1, Pgp) sowie Mitglieder der Multidrug Resistance Protein-Familie (MRP's), insbesondere MRP1 und MRP2 führen zu Mehrfachchemoresistenz. MRP2 und MDR1-P-Glykoprotein besitzen nur 25% Sequenzhomologie und eine deutlich unterschiedliche Substratspezifität. Erleichtert durch die intensive molekulare und biochemische Charakterisierung der Struktur-Funktion-Beziehungen dieser Proteine soll im Rahmen des beantragten Projektes untersucht werden, ob durch Transduktion von MDR1-Ribozymen und von Antisense-RNA-exprimierenden viralen Vektoren eine Chemosensibilisierung von MDR1-überexprimierenden intestinalen Tumorzellen in vitro und im Nacktmausmodell in vivo möglich ist. Ferner soll untersucht werden, ob MRP2 in hepatozellulären und intestinalen Tumorzellen exprimiert wird und in der Plasmamembran lokalisiert ist. Ist dies der Fall, so soll auch hier untersucht werden, ob durch Ribozyme und Antisense-RNA-exprimierenden viralen Vektoren eine Chemosensibilisierung erreicht werden kann. Diese Untersuchungen sind von großer Bedeutung, da hepatozelluläre und gastrointestinale Karzinome weitgehend therapierefraktär sind, molekularbiologische Strategien bekannte Therapieformen komplementieren könnten und virale Vektoren den Vorteil der langdauernden Expression des gewünschten Gens besitzen.