インスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン受容体遺伝子変異の同定とその機能解析

胰岛素抵抗糖尿病胰岛素受体基因突变鉴定及其功能分析

• 批准号: 03671136
• 负责人: 門脇 孝
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03671136/
• 关键词: インスリン受容体; 糖尿病; インスリン受容体異常症; 遺伝子変異; インスリン抵抗性

糖尿病の成因を遺伝子レベルで解明するために、インスリン抵抗性を呈した糖尿病患者のインスリン受容体異常について検討した。<症例1>空腹時高血糖,ケトアシド-シスと高度のインスリン抵抗性を伴う糖尿病(RabsonーMendenhall症候群)の13才男子。インスリン結合の著明な抵下を認めた。インスリン受容体遺伝子のイントロンチのスプライス:アクセプタ-部位のコンセンサス配列AGをGGに変化させる点変異を同定した。<症例2>空腹時高血糖,色点表皮腫と高度のインスリン抵抗性を伴う糖尿病(TypeA)の13才男子。インスリン受容体チロシンキナ-ゼ活性の抵下を認めた。インスリン受容体βサブユニット細胞内ドメインの膜直下領域にPro^<986>(CCG)→Leu(CTG)のシスセンス変異を同定した。<症例3>高度のインスリン抵抗性を伴うleprechaunismの1才男子。インスリン受容体遺伝子の一方の対立遺伝子座にβサブユニット細胞外ドメインThr^<910>(ACG)→Met(ATG)のミスセンス変異を、他方の対立遺伝子座には蛋白レベルでチロシンキナ-ゼ領域のC末端半分の欠失をきたすー塩基欠失を同定した(複合ヘテロ)。<症例4>中等度のテンスリン抵抗性,黒色表皮腫,低身長を呈するTyDeAインスリン抵抗症の7才女子。症例3とは血緑関係がないにもかかわらず、同一の一塩基欠失を認めた。<症例5>中等度のインスリン抵抗性,黒色表皮腫を伴う高度肥満症例。PCRーSSCP法によりインスリン受容体遺伝子のエクソン20に異常な移動度を示すバンドをヘテロに認めた。直接シ-クエンス法により、Pro^<1178>(CCG)→Leu(CTG)のミスセンス変異が同定された。Pro^<1178>はプロテイキナ-ゼに共通して認められるDFG…APE配例のProに相当し,Pro→Leu変異によりチロシンキナ-ゼ活性の抵抗性の抵下をきたす可能性がある。以上,PCRー直接シ-クエンス法、あるいはスクリ-ニング法であるPCRーSSCP法を用いてインスリン抵抗性糖尿病の4症例でインスリン受容体遺伝子の新しい5変異を同定した。

While the causes of diabetes are being explained in genetic terms, abnormalities in insulin receptors in diabetic patients have been investigated due to insulin resistance. <Case 1> High blood sugar on an empty stomach, high blood sugar resistance and diabetes mellitus (Rabson Mendenhall syndrome) in a 13-year-old man. The combination of color and color is clear and clear. The change of temperature and temperature of the receptor molecule is the same as that of the receptor molecule. <Case 2> Hyperglycemia on an empty stomach, pigmented epidermoid swelling, high degree of resistance, diabetes mellitus (Type A) and 13-year-old men. The activity of the receptor is recognized by the receptor. The receptor β is the same as the receptor β in the cell<986>. &lt;Symptom 3&gt; Highly resistant to leprechaunism and 1 talented man. One of the receptor gene pairs is a β-domain extracellular domain Thr^<910>(ACG)→Met(ATG) domain and the other is a complex domain domain. &lt;Case 4&gt; Moderate disease resistance, black epidermoid swelling, low body length, TyDeA disease resistance and 7 talented women. Case 3: The relationship between blood and green is not recognized. &lt;Symptom 5&gt; Moderate degree of resistance, black epidermal swelling with high obesity. PCR SSCP method is used to detect the abnormal mobility of the receptor. The direct method is: Pro^<1178>(CCG)→Leu(CTG). Pro → <1178>Leu → Leu → Pro → Leu → Pro→Leu →Leu → Leu →The PCR-SSCP method was used to determine 4 cases of resistant diabetes mellitus by PCR-direct method, PCR-SSCP method and PCR-SSCP method.

项目成果

Tobe,K,Kadowaki,T.;Tamemoto,H.;Ueki,K.: "Insulin and 12ー0ーtetrade canoylphorbol 13ーacetate(TPA)activation of two immurologically distinct MBP/MAP2 Kinases Via de novo phosphorylation of threonine and tyrosine residues." J.Biol.Chem.266. 24793-24803 (1991)

Tobe, K, Kadowaki, T.；Tamemoto, H.；Ueki, K.：“通过苏氨酸从头磷酸化，胰岛素和 12-0-四烷酰佛波醇 13-乙酸酯 (TPA) 激活两种免疫学上不同的 MBP/MAP2 激酶。酪氨酸残基。”J.Biol.Chem.266.24793-24803 (1991)

Yamamoto,Honda,R.;Kadowaki.T.: "In Vitro association of Phos phatidy linosito 1ー3ーKinase activity with the activated insulin veceptor tyrosine Kinase." J.Biol.Chem. 267. 440-446 (1992)

Yamamoto，Honda，R.；Kadowaki.T.：“磷脂酰肌醇 1-3-激酶活性与活化的胰岛素受体酪氨酸激酶的体外关联”，J.Biol.Chem.267.440-446。

Kim,H.;Kadowaki,H.;Sakura,H.;Momomura,K.: "Ditections of mutations of the insulin receptor gene in patients with insulin resistance by analysis of single strand conformational polymorphisms." Diabetologia. (1992)

Kim,H.；Kadowaki,H.；Sakura,H.；Momomura,K.：“通过单链构象多态性分析检测胰岛素抵抗患者胰岛素受体基因突变。”

Ando,A.;Momomura,K.;Tobe,K.;YamamotoーHorda,R,;Sakura,H.: "Enhanced insulinーinduced mitogenesis and mitogen activated protein kinase activities in nutantinsulin receptors with substitution of two COOH terminal tyrosine autophosphorylation sites by phenylal

Ando, A.；Momomura, K.；Tobe, K.；Yamamoto-Horda, R.；“通过替换两个 COOH 末端增强胰岛素诱导的有丝分裂和丝裂原激活蛋白激酶活性”苯醛的酪氨酸自磷酸化位点

Kishimoto,M.;Sakura,H.;Akanuma,Y.Yazaki,Y.;Kasuga,M.;and Kadowaki,T.: "betection of matation in the human insulin gene by single strand contormation polymorphisms" J.Chin Endocrinol.Metab.(1992)

Kishimoto，M.；Sakura，H.；Akanuma，Y.Yazaki，Y.；Kasuga，M.；和 Kadowaki，T.：“单链构象多态性对人胰岛素基因成熟的保护”J.Chin Endocrinol。