In vitro und in vivo Studien über Eigenschaften und Regulation humaner kardialer Muskarin-Rezeptoren

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Ziel des vorliegenden Antrages ist es, näheren Einblick in die Eigenschaften kardialer Muskarin-Rezeptoren des Menschen zu erhalten. Dazu sollen parallel in vitro Studien an menschlichen Herzpräparaten und in vivo Untersuchungen an gesunden Probanden durchgeführt werden. In vitro soll untersucht werden, ob es eine Rezeptor-Reserve für kardiale Muskarin-Rezeptoren gibt, ob der indirekte negativ inotrope Effekt einer Muskarin-Rezeptor Stimulation abhängt von dem Rezeptor, über dessen Stimulation das intrazelluläre cAMP erhöht wird, und ob im menschlichen Herzen neben M2- noch ein weiterer M-Rezeptor-Subtyp existiert. In vivo soll zunächst der negativ chronotrope Effekt von niedrig dosiertem Pirenzepin als Modell für die in vivo Bestimmung der kardialen M2-Rezeptor Ansprechbarkeit mit Hilfe von Carbachol-Studien validiert werden; darüber hinaus soll, analog den in vitro Untersuchungen, untersucht werden, ob der negativ chronotrope Effekt von niedrig dosiertem Pirenzepin und von Carbachol zwischen einer kardialen ß1- und ß2-Adrenozeptor-Stimulation unterscheidet; und schließlich soll untersucht werden, ob längerfristige kardiale Muskarin-Rezeptor Stimulation (durch niedrig dosiertes Pirenzepin) die Ansprechbarkeit von ß-Adrenozeptoren beeinflußt und vice versa ob chronische ß-Adrenozeptor-Stimulation oder -Blockade die Ansprechbarkeit kardialer Muskarin-Rezeptoren beeinträchtigt. Diese Untersuchungen sollten genauere Kenntnisse über die Eigenschaften humaner kardialer Muskarin-Rezeptoren und ihres "Cross-Talks" mit kardialen ß-Adrenorezeptoren ergeben und somit neue therapeutische Möglichkeiten zur Regulation (Senkung) der Herzfrequenz eröffnen.