サイトカインによる細胞の増殖.分化の制御とシグナル伝達

细胞因子分化和信号转导的细胞增殖调节。

• 批准号: 04152031
• 负责人: 新井 賢一
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04152031/
• 关键词: GM-CSFレセプター; IL-3レセプター; IL-5遺伝子; シグナル伝達; NF-KB; HTLV-Tax

サイトカインは標的細胞に多様なシグナルを誘導し、細胞の増殖や分化、生存や死などの生理活性を引き起こす。我々は、GM-CSF,IL-3をモデル系を中心としてサイトカインによって誘導される細胞内シグナルおよびサイトカイン遺伝子発現調節の分子レベルでの解析を行なっている。1)GM-CSFレセプターはα,β鎖よりなる。今回はこの両鎖によって細胞増殖および遺伝子発現を誘導する機能的レセプター複合体を血球細胞繊維芽細胞内において再構成した。そのシグナルの下流にはチロシンキナーゼが存在することを明らかにした。またレセプター以降で増殖シグナルと遺伝子発現シグナルに分離されることを示唆する実験事実を得ている。2)ヒトおよびマウスGM-CSF,IL-3遺伝子のほぼ全構造を明らかにした。またIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊ES細胞を相同組み替え法により作製した。これを用いてIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊マウスを作製中である。3)GM-CSF,IL-3遺伝子の発現調節機構の特殊性と共通性をエンハンサー交換実験を行なうことにより比較検討した。GM-CSF,IL-3遺伝子は第5染色体長腕にありわずか9キロ塩基対しか離れていないので、両遺伝子が共通の調節領域を介した制御機構があるかどうか検索中である。4)現在まで不明であったIL-5遺伝子発現調節機構の一端を解明した。IL-5遺伝子の活性化にはA-キナーゼ経路とC-キナーゼ経路の両方が必要であることを明らかにした。A-キナーゼによって発現を強く抑制されるサイトカイン遺伝子(IL-2等)もあり、シグナルがどのように分配されるか今後の検討課題である。5)サイトカイン遺伝子活性化はT細胞活性化およびHTLV-I由来Tax遺伝子に引き起こされる。Taxの直接の標的としてNF-kB前駆体p105が同定された。TaxはプロセスされたNF-kB p50を核内に増加させることを明らかにした。

The target cells are induced to proliferate, differentiate, survive and activate. GM-CSF,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-9, IL 1)GM-CSF Now, in response to these changes, cell proliferation and gene development are induced, and the function of the complex is reorganized in the cytoplasm of blood cells and vascular buds. The next step is to open the door. The process of separation of the gene from the genome is described in detail below. 2) GM-CSF,IL-3 gene and its complete structure are revealed. IL-3 gene expression in human ES cells is controlled by the same method. The IL-3 gene was used to detect the presence of the virus. 3) The specificity and commonality of GM-CSF and IL-3 gene expression regulatory mechanisms are discussed. GM-CSF, the IL-3 gene, is the regulatory mechanism for the common regulatory field of the gene on the long wrist of chromosome 5. 4)One end of the IL-5 gene expression regulatory mechanism is now unknown. The activation of IL-5 gene is necessary. A- 5) T-cell activation due to the activation of T-cells. The direct target of Tax is NF-kB precursor p105. The Tax is due to increase in NF-kB p50.

项目成果

Arai,N.et al: "Activation of lymphokine genes in T cells:Role of cis-acting DNA elements that respond to T cell activation signals(1992)" Pharmacology and Therapeutics. 55. 303-318 (1992)

Arai,N.等人：“T 细胞中淋巴因子基因的激活：响应 T 细胞激活信号的顺式作用 DNA 元件的作用（1992）”药理学和治疗学。

Koyano-Nakagawa,N.et al: "Reconstitution of the tunctional GM-CSF promoter:Evidence for distinct activation mechanisms that mediate the response to phorbol ester/calcium and HTLV-I Tax signals" Int.Immunol.5. (1992)

Koyano-Nakakawa,N.等人：“功能性 GM-CSF 启动子的重建：介导佛波酯/钙和 HTLV-I Tax 信号反应的不同激活机制的证据”Int.Immunol.5。

Ozu,M.et al: "Regulation of the IL-3 gene and structure and function of the IL-3 receptor" Advance in Neuroimmunology. 2. 35-52 (1992)

Ozu,M.et al：“IL-3 基因的调节以及 IL-3 受体的结构和功能”神经免疫学进展。

Watanabe,S.et al: "Molecular biology of T cell derived cytokines and cytokine receptor network" Progress in Allergy and Clinical Immunology. 213-218 (1992)

Watanabe,S.et al：“T 细胞衍生细胞因子和细胞因子受体网络的分子生物学”过敏和临床免疫学进展。

Miyajima,A.et al: "Cytokine receptors and signal transduction" Ann.Rev.Immunol. 10. 295-331 (1992)

Miyajima,A.et al：“细胞因子受体和信号转导”Ann.Rev.Immunol。