サイトカインによる細胞の増殖,分化の制御とシグナル伝達

细胞因子对细胞增殖分化和信号转导的控制

• 批准号: 05152030
• 负责人: 新井 賢一
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152030/
• 关键词: サイトカイン; サイトカインレセプター; 遺伝子発現; シグナル伝達; 細胞増殖

IL-3及びGM-CSFレセプターは各々に固有なα鎖と共通のβ鎖から構成される。高親和性αβレセプターは血球細胞だけではなく線維芽細胞でも増殖シグナルを伝達しうるので血球細胞に特異的な分子は必ずしも必須ではない。またα鎖細胞外ドメインとβ鎖細胞内ドメインからなるキメラレセプターはβ鎖と複合体を形成しシグナルを伝達しうる。即ちβ鎖の細胞内ドメインが多量体を形成し、シグナル伝達能を担うものでありα鎖細胞内ドメインの役割はβ鎖細胞内ドメインの多量体化を促進する。またc-fosやc-jun遺伝子発現とc-myc遺伝子発現及びDNA複製に必要なレセプターβ鎖の細胞内領域が区別され,その細胞内シグナル伝達経路は異なる。前者はShc,Ras,Raf,MAPKが関与しハービマイシンにより阻害されないが後者はチロシンキナーゼ阻害剤に感受性である。PMAとCa^<2+>シグナルに応答し,ヘルパーT細胞におけるGM-CSF発現を制御するNF-CLEOは,その構成成分としてIL-2発現に関与するNF-ATを含む。ヒトJurkat細胞からこの因子を精製し、アミノ酸配列を部分決定しそれに対応する3種のcDNAクローンを単離した。またIL-3プロモーターに結合する新たなZn^<2+>フインガー転写因子cDNAをクローニングした。Th2サブセット特異的なIL-4とIL-5の発現はcAMPによって促進され、Th1特異的なIL-2は反対に抑制される。IL-4とIL-5プロモーターの活性化に関与するNF-PとNF-IL-5Pを同定し、これらがやはりNF-AT様の性質を持つことを示した。NF-IL-5PはcAMPシグナルにより活性化されるがIL-2のNF-ATは逆に抑制される。これらの知見から各種のNF-AT様モチーフを通して作用する種々のNF-AT様因子が各サイトカインに特有な発現パターンに寄与する。

IL-3 and GM-CSF are both inherently alpha and beta locked. High affinity αβ-proteins are required for cell differentiation, cell proliferation, and cell specificity.α-lock extracellular complex and β-lock intracellular complex That is, the formation and expression of multibodies in β-locked cells are promoted by the activation and expression of α-locked cells. C-fos, c-jun, c-myc gene development, and DNA replication are essential for the differentiation of the intracellular domain of the gene. The former is related to Shc,Ras,Raf,MAPK, and the latter is related to Shc, Raf, MAPK. PMA and Ca^<2+> 2 + are the main components of NF-CLEO, which controls GM-CSF production in T cells, and NF-AT, which is related to IL-2 production. Jurkat cells contain three kinds of cDNA fragments, which are partially determined by the sequence of these genes. IL-3 is a novel gene for DNA binding. Th2-specific IL-4 and IL-5 production was promoted by cAMP, while Th1-specific IL-2 production was inhibited. The activation of IL-4 and IL-5 is closely related to the properties of NF-P and NF-IL-5P. NF-IL-5P is activated by cAMP and inhibited by IL-2. This knowledge is related to the various NF-AT factors that are unique to each service.

项目成果

Lee H-J: "cAMP activates the IL-5 promoter synergistically with phorbol ester through the signaling pathway involving protein kinase A in mouse thymoma line EL-4." J.Immunol. 151. 6135-6142 (1993)

Lee H-J：“在小鼠胸腺瘤系 EL-4 中，cAMP 通过涉及蛋白激酶 A 的信号通路与佛波酯协同激活 IL-5 启动子。”

Koyano.Nakagawa: "Reconstitution of the functional GM-CSF promoter:Evidence for distinct activation mechanisms that mediate the response to phorbol ester/calcium and HTLV-I Tax signals." Int.Immunol. 5. 345-352 (1993)

Koyano.Nakakawa：“功能性 GM-CSF 启动子的重建：介导对佛波酯/钙和 HTLV-I Tax 信号反应的不同激活机制的证据。”

Watanabe Sumiko: "Reconstituted human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)receptor transduces growth promoting signals in mouse NIH3T3 cells:Comparison with signalling in BA/F3 proB cells." Mol.Cell.Biol. 13. 1440-1448 (1993)

Watanabe Sumiko：“重建的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 受体可在小鼠 NIH3T3 细胞中转导生长促进信号：与 BA/F3 proB 细胞中的信号传导进行比较。”

Masuda E.S: "The granulocyte-macrophage colony stimulating factor promoter cis-acting element CLE0 mediates induction signals in T cells and is recognized by factors related to AP1 and NF-AT." Mol.Cell.Biol. 13. 7399-7407 (1993)

Masuda E.S：“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子启动子顺式作用元件 CLE0 介导 T 细胞中的诱导信号，并被 AP1 和 NF-AT 相关因子识别。”

Tokumitsu H: "Purification of the 120 kDa component of the human nuclear factor of activated T cells(NF-AT):reconstitution of binding activity to the cis-acting element of the GM-CSF and IL-2 promoter with AP-1." Biochem.Biophys.Res.Commun. 737-744 (1993)

Tokumitsu H：“活化 T 细胞 (NF-AT) 人核因子 120 kDa 成分的纯化：用 AP-1 重建 GM-CSF 和 IL-2 启动子顺式作用元件的结合活性。