受容体型チロシンキナーゼを介する情報伝達機構

受体酪氨酸激酶介导的信息转导机制

• 批准号: 05152082
• 负责人: 春日 雅人
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152082/
• 关键词: PI3-キナーゼ; IRS-1; 糖輸送担体; translocation

phosphoinositide(PI)3-キナーゼはcatalytic subunitである110K蛋白(p110)とadaptor subunitである85K蛋白(85K)よりなる。インスリンがインスリン受容体に結合すると受容体に内在するチロシンキナーゼ活性が活性化され、IRS-1と呼ばれる蛋白がチロシン燐酸化される。この部位をp85のSH2ドメインが特異的に認識し結合して、IRS-1とPI3-キナーゼの複合体ができる。この複合体がインスリン作用の中でどのような情報を伝達しているか明らかにするために、P110と結合しえない変異p85を細胞内に大量に発現することを試みた。IRS-1上のp85結合部位をこの変異p85が占拠すれば、PI3-キナーゼがどのようなインスリン作用を伝達しているか明らかになると思われる。実際にこの変異p85を大量にCHO-IR細胞(Chinese hamster ovary細胞にインスリン受容体を発現させた細胞)に発現すると、IRS-1に結合しているPI3-キナーゼ活性は高度に低下した。さらにインスリンによるPI(3,4,5)3燐酸の上昇も低下していた。この細胞におけるインスリン作用を検討すると、インスリンによるrasの活性化は認められるが、糖輸送の活性化、膜ラッフリングの形成は認められなかった。すなわち、IRS-1に結合したPI3-キナーゼは、インスリンの作用の中で糖輸送の活性化、膜ラッフル形成を担っていると推定された。インスリンの糖輸送の活性化は糖輸送担体が細胞内から細胞表面へtranslocationすることによるが、変異p85を発現した細胞ではインスリンによる糖輸送担体のtranslocationが低下していることが確認された。従って、PI3-キナーゼは、細胞内のvesicleのtranslocationなどに関与していることが推定された。

phosphoinositide(PI)3-キナ ゼ ゼ なる catalytic subunitである110K protein (p110)とadaptor subunitである85K protein (85K)よ なる なる. イ ン ス リ ン が イ ン ス リ ン by let body に combining す る と に by let body inner す る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ active が activeness さ れ と shout, the IRS - 1 ば れ る protein が チ ロ シ ン 燐 acidification さ れ る. こ の parts を p85 の SH2 ド メ イ ン が specific に know し combining し て, IRS - 1 と PI3 - キ ナ ー ゼ の complex が で き る. こ の complex が イ ン ス リ ン role in の で ど の よ う な intelligence を 伝 da し て い る か ら Ming か に す る た め に, P110 と combining し え な い - different p85 を intracellular に large に 発 now す る こ と を try み た. The IRS - 1 の p85 combining site を こ の - different p85 が of 拠 す れ ば, PI3 - キ ナ ー ゼ が ど の よ う な イ ン ス リ ン role を 伝 da し て い る か ら Ming か に な る と think わ れ る. Be interstate に こ の - different p85 を large に CHO cells - IR (Chinese hamster ovary cells に イ ン ス リ ン by let body を 発 now さ せ た cells) に 発 now す る に と, IRS - 1 combined し て い る PI3 - キ ナ ー ゼ は highly active low に し た. Youdaoplaceholder0 て スリ スリ による によるPI(3,4,5) 3-phosphoic acid <s:1> rising さらに low て て た た. こ の cells に お け る イ ン ス リ ン role を beg す 検 る と, イ ン ス リ ン に よ る ras の activeness は recognize め ら れ る が, sugar transport の activeness, membrane ラ ッ フ リ ン グ の form は recognize め ら れ な か っ た. に す な わ ち, IRS - 1 combined し た PI3 - キ ナ ー ゼ は, イ ン ス リ ン の role の で sugar conveying の activeness, membrane ラ ッ フ ル form を bear っ て い る と presumption さ れ た. イ ン ス リ ン の sugar conveying の activeness は sugar conveying supporter が intracellular か ら cell surface へ translocation す る こ と に よ る が, - different p85 を 発 now し た cells で は イ ン ス リ ン に よ る sugar conveying supporter の translocation が low し て い る こ と が confirm さ れ た. 従 っ て, PI3 - キ ナ ー ゼ は, intracellular の vesicle の translocation な ど に masato and し て い る こ と が presumption さ れ た.

项目成果

Uchida,T.: "Insulin stimulates the phosphory lation of Tyr^<538> and the catalytic activity of PTPIC,a protein tyrosine phosphatase with Src-Homology-2 domains." J.Biol.Chem.(in press.). (1994)

Uchida,T.：“胰岛素刺激 Tyr^<538> 的磷酸化和 PTPIC（一种具有 Src-Homology-2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶）的催化活性。”

Yonezawa,K.: "Signal transduction pathways from insulin receptors to Ras:Analysis by mutant insulin receptors." J.Biol.Chem.269. 4634-4640 (1994)

Yonezawa,K.：“从胰岛素受体到 Ras 的信号转导途径：通过突变型胰岛素受体进行分析。”

Dhand,R.: "PI3-Kinase is a dual specificity enzyme:Autoregulation by an intrinsic protein-serine kinase activity" EMBO J.13. 522-533 (1994)

Dhand, R.：“PI3-激酶是一种双特异性酶：通过内在蛋白丝氨酸激酶活性进行自动调节”EMBO J.13。

Dhand,R.: "PI3-kinase:Structure and functional analysis of intersubunit interactions." EMBO J.13. 511-521 (1994)

Dhand, R.：“PI3 激酶：亚基间相互作用的结构和功能分析。”

Kotani,K.: "Involvement of Phosphoinositide 3-kinase in insulin or IGF-1-induced membrane ruftling" EMBO J.(in press.). (1994)

Kotani,K.：“磷酸肌醇 3-激酶参与胰岛素或 IGF-1 诱导的膜皱褶”EMBO J.（出版中）。