HGFからみた癌細胞と間質細胞の相互作用に関する分子細胞生物学的解析

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がん細胞の増殖能や侵潤・転移能はがん細胞をとりまく宿主細胞との相互作用を介して大きく影響されることががん細胞-宿主相互作用として知られてきた。本年度は宿主間質に由来するHGFならびにがん細胞に由来するHGF誘導因子ががん細胞-宿主相互作用のメデイエーターとして、がん細胞の悪性化に関与することを明らかにした。胆のうがんは一般に高転移性で致死率の高い悪性のがんである。ヒト胆のうがん細胞は宿主組織内では高い侵潤能を有するものの、コラーゲンゲル上に培養しても自らゲル内に侵潤することはない。ところが、正常線維芽細胞とコラーゲンゲルをはさんでco-cultureすると胆のうがん細胞はゲル内に侵潤し、液性因子を介した間質細胞との相互作用が胆のうがん細胞の侵潤能を誘導している。しかも、このco-culture系でのがん細胞の侵潤はHGFに対する抗体により完全にブロックされ、間質由来の侵潤因子の実態はHGFであることを明らかにした。さらに胆のうがん細胞のゲル内侵潤はHGF以外での代表的な増殖因子では誘導されず、HGFは強力な侵潤誘導因子であるといえる。一方、興味深いことにがん細胞は間質線維芽細胞に対しHGFの産生を高める因子を産生、このHGF誘導因子(インジュリン)の実体はIL-1βであることを明らかにした。また同様に線維芽細胞が産生する口腔粘膜上皮がん細胞に対する侵潤誘導因子の実体もHGFであることを明らかにした。その他、ヒト肺小細胞がんやオリゴデンドログリオーマの中にはvariant HGFを産生し、しかもこれらの細胞においては、HGFがオートクリン的にがん細胞の運動性や侵潤能を高めていることを明らかにした。一方、HGFによるmotilityの亢進にはp125^<FAK>(focal adhesion kinase)を一過的なリン酸化が関与することを明らかにした。p125^<FAK>はβ1インテグリン結合することが知られており、HGF刺激後、初期のfocal adhesionの形成、細胞骨格の再構成にはp125^<FAK>のリン酸化が関与しており、HGFによる細胞のmotility亢進において細胞-マトリックスとの相互作用はp125^<FAK>を介して調節されていると思われる。これらの観点から、HGFによる侵潤をブロックするアンタゴニストの開発は今後がん治療という点で極めて重要になることが予測される。