c-Met/HGFレセプターを介した傷害認識-再生駆動システムの解析

c-Met/HGF受体介导的损伤识别-再生驱动系统分析

• 批准号: 13045025
• 负责人: 松本 邦夫
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13045025/
• 关键词: HGF; c-Met; トランスジェニックマウス; チロシンキナーゼ; ノックアウトマウス; 再生・修復; 細胞増殖因子; 肝再生

傷害の察知と連携するc-Met/HGFレセプターのunfunctional(無傷)⇔functional(傷害)の機能変換機構の解明は、傷害組織特異的な再生駆動ならびに停止機構の解明につながるものと考えられる。本研究はc-Metレセプターの負の制御域(juxtamembrane領域)の欠失や領域内アミノ酸変異を導入したc-Metレセプター発現細胞を用いて、c-Metレセプター機能のON⇔OFF変換機構を生化学的に解明するとともに、傷害察知を介したc-MetレセプターのON⇔OFF変換の意義を遺伝子改変動物を用いて解明することを目的としている。1.c-Metレセプターのjuxtamembraneドメインを介した機能制御:c-Met/HGFレセプターのjuxtamembrane領域がc-MetのON⇔OFF機能変換に関与するものと推察した。そこで、1)リン酸化されたSer1002を認識する特異抗体の作成、2)Ser1002をAlaなどに置換したものやjuxtamembraneを欠質したc-Metを発現する細胞の樹立、3)HGF刺激による変異c-Metの活性化制御などの研究を行った。その結果、通常のc-MetはHGF刺激により急速な分解、一過的なチロシンリン酸化が引き起こされるのに対して、juxtamembraneを欠くc-MetではHGF刺激による分解が認められず、c-Metの活性化が長期に及ぶことが明らかとなり、これら結果から、juxtamembrane領域がc-Metの負の調節機能に関与する領域であることが示唆された。2.遺伝子改変動物を用いたc-MetのON⇔OFF機能変換の生理的意義の解析:Juxtamembraneを欠くc-Metを組織特異的に発現するノックインマウスを用いてON⇔OFF機能変換の生理的意義を明らかにする目的で、juxtamembrane領域をコードするexon14を欠質したc-Met遺伝子を相同組み換えにより導入されたES細胞を得た。現在、ノックインマウスの作成を急いでいる。

Damage の about と す link-up る c - Met/HGF レ セ プ タ ー の unfunctional (no) as indicated by the functional (hurt) の function variations in institutional の interpret は, damage tissue specific な regeneration 駆 な ら び に stop mechanism の interpret に つ な が る も の と exam え ら れ る. は c - this study Met レ セ プ タ ー の negative の royal domain (juxtamembrane field) の owe や field loss ア ミ ノ acid - different を import し た c - Met レ セ プ タ ー 発 now cells を using い て, c - Met レ セ プ タ の ー function ON as indicated by OFF variations in institutional を biochemical に interpret す る と と も に, injury about を interface し た C - Met レ セ プ タ ー の ON as indicated by OFF variations in の meaning を heritage 伝 sub - animal を instead use い て interpret す る こ と を purpose と し て い る. 1. C - Met レ セ プ タ ー の juxtamembrane ド メ イ ン を interface し た function suppression: c - Met/HGF レ セ プ タ ー の が juxtamembrane field c - Met の ON - as indicated by OFF function in に masato and す る も の と push examine し た. そ こ で, 1) リ ン acidification さ れ た Ser1002 を know す る specific antibodies, 2) の Ser1002 を Ala な ど に replacement し た も の や juxtamembrane を owe qualitative し た c - Met を 発 now す る cells の set, 3) HGF stimulation に よ る - different c - Met の activeness suppression な ど の を line Youdaoplaceholder0. そ の results, usually の c - Met は HGF stimulation に よ り な decompose rapidly, after な チ ロ シ ン リ ン acidification が lead き up こ さ れ る の に し seaborne て, juxtamembrane を owe く c - Met で は HGF stimulation に よ る decomposition が recognize め ら れ ず, c - Met の activeness が に and long-term ぶ こ と が Ming ら か と な り, こ れ ら results か ら, juxtamembrane が c - Met の negative の adjust enginery に masato and す る field で あ る こ と が in stopping さ れ た. 2. Heritage 伝 sub - animal を instead use い た c - Met の ON as indicated by OFF function variations in physiological significance の の analytic: Juxtamembrane を owe く c - Met を tissue specific に 発 now す る ノ ッ ク イ ン マ ウ ス を with い て ON - as indicated by OFF function in physiological significance of の を Ming ら か に す で, juxtamembr る purpose Ane field を コ ー ド す る exon14 を owe qualitative し た c - Met heritage 伝 son を み in same group え に よ り import さ れ た を た ES cells. Now, ノッ で で ウス ウス as を urgent で で る る.

项目成果

Parr, C., et al.: "The HGF/SF-induced phosphorylation of paxillin, matrix adhesion, and invasion of prostate cancer cells were suppressed by NK4, an HGF/SF variant"Biochem Biophys Res Commun.. 285. 1330-1337 (2001)

Parr, C. 等人：“NK4（一种 HGF/SF 变体）抑制了 HGF/SF 诱导的桩蛋白磷酸化、基质粘附和前列腺癌细胞的侵袭”Biochem Biophys Res Commun. 285. 1330-

Sumi, T., et al.: "Activation of LIM kinases by myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase alpha"J.Biol.Chem.. 276. 23092-23096 (2001)

Sumi, T., et al.：“强直性营养不良激酶相关的 Cdc42 结合激酶 α 激活 LIM 激酶”J.Biol.Chem.. 276. 23092-23096 (2001)

Mizuno, S., et al.: "Hepatocyte growth factor suppresses interstitial fibrosis in a mouse model of obstructive nephropathy"Kidney Intern. 59. 1304-1314 (2001)

Mizuno, S. 等人：“肝细胞生长因子抑制梗阻性肾病小鼠模型中的间质纤维化”肾脏实习生。

Taniyama, Y. et al.: "Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model : molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes"Circulation. 104. 2344-2350 (2001)

Taniyama，Y.等人：“在大鼠糖尿病后肢缺血模型中由人肝细胞生长因子基因诱导的治疗性血管生成：糖尿病中延迟血管生成的分子机制”循环。

Matsumoto, K, et al.: "Liver organogenesis promoted by endothelial cells prior to vascular function"Science. 294. 559-563 (2001)

Matsumoto, K 等人：“内皮细胞在血管功能之前促进肝脏器官发生”《科学》。