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NK4(HGFアンタゴニスト/抗血管新生因子)による悪性腫瘍の治療研究

NK4（HGF拮抗剂/抗血管生成因子）治疗恶性肿瘤的研究

基本信息

批准号：
13218075
负责人：
松本邦夫
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218075/
关键词：
HGF c-Met NK4 浸潤転移血管新生クリングルドメイン腫瘍血管新生

项目摘要

[目的]私達はHGFが多くの癌細胞の浸潤・転移を促す宿主因子であること基づき、HGFに対するアンタゴニストとして作用するNK4を調製するとともに、NK4にはHGFアンタゴニスト活性に加え、血管新生阻止能をもつ2機能性分子であることを明らかにした。本年度はNK4による制癌研究を行う一端としてNK4の血管新生阻害機構を明らかにする目的で研究を行った。[結果]ヒト血管内皮細胞の倍養系にNK4を添加したところ、NK4はbFGFによって誘導されるDNA合成ならびにS期への移行を阻害した。また、NK4はbFGFによって誘導されるERK1/2の活性化を阻害しなかったが、DNA合成に先立つRB蛋白質のリン酸化を強く抑制した。したがって、NK4による血管内皮細胞の増殖阻害の作用点は、少なくともERK1/2の下流でRB蛋白質のリン酸化制御に関与する分子であることが明らかになった。一方、NK4による血管新生阻害作用が当初のHGFアンタゴニスト作用と独立のものであることを明らかにするため、NK4分子の欠失変異体を調製しその生物活性を調べた。NK4分子内のN末端ヘアピンドメインならびに第1クリングルドメインはc-Met/HGFレセプターへの結合に必須の領域である。そこで、NK4からN末端ヘアピンドメインを欠く変異体(K1-4)を発現、精製した。K1-4はNK4と異なりHGFに対するアンタゴニスト作用を失っていたが、血管新生阻害作用を有していた。したがって、血管新生阻害に関与するNK4の分子内領域は4個のクリングルドメイン内にあることが明らかになった。[考察]血管新生阻害は主にNK4分子内の4個のクリングルドメインを介して発揮されることから、NK4はクリングルドメインを介して血管内皮細胞上のc-Metレセプターとは異なる結合分子に作用し、この結合分子からのシグナルがRB蛋白質のリン酸化阻害に関与するものと考えられる。本NK4結合分子の同定はNK4による血管新生阻害の分子機構の解明や血管新生阻害作用をもつ新たな分子を見いだすための標的分子となるものと考えられる。

[Objective] To investigate the role of HGF in promoting the invasion and migration of multiple cancer cells. This year, we will conduct research on the prevention and control of NK4 angiogenesis. [Results] The proliferation of vascular endothelial cells was inhibited by the addition of NK4 and the induction of DNA synthesis by bFGF. NK4 inhibits ERK1/2 activation induced by bFGF, and inhibits DNA synthesis and phosphorylation of RB protein. The role of ERK4 in inhibiting proliferation of vascular endothelial cells is related to the regulation of RB protein downstream. The inhibition of angiogenesis by HGF and NK4 molecules is independent of their biological activity. The N-terminal region of NK4 molecule is an essential region for the binding of c-Met/HGF. N-terminal N-terminal K1-4 has the effect of inhibiting angiogenesis and inhibiting angiogenesis due to the different effects of NK4 and HGF. The molecular domain of NK4 is related to angiogenesis inhibition. [Investigation] Angiogenesis inhibition is mediated by four different binding molecules within NK4 molecule, which act on c-Met binding molecules on vascular endothelial cells. The molecular mechanism of NK4 binding molecule and its role in angiogenesis inhibition are studied.