がんの浸潤・転移における細胞接着分子異常の関与

细胞粘附分子异常参与癌症侵袭和转移

基本信息

批准号：
06770141
负责人：
金井弥栄
金额：
$ 0.7万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770141/
关键词：
E-cadherin α-catenin β-catenin c-erbB-2 細胞接着がん浸潤

项目摘要

E-cadherinを介する細胞接着-がん浸潤抑制系は、従来一般にE-cadherinの発現低下によって不活化されると考えられてきたが、本研究において同系不活化の分子機構をさらに詳細に検討した。細胞間接着性を欠くヒト胃がん由来細胞株において、E-cadherin遺伝子変異がmRNAスプライシング異常を惹起し同系の機能不全に帰結することを報告した。これらの細胞株において第16染色体ヘテロ接合性喪失を認めたことから、E-cadherinが1アリルの欠失と残存するアリルにおける遺伝子変異の2ヒットによって不活化される可能性を提唱した。第16染色体ヘテロ接合性喪失を伴う乳腺の浸潤性小葉がん手術材料において、E-cadherin遺伝子異常を報告した。他のヒト胃がん由来細胞株において、β-catenin遺伝子変異がE-cadherinとα-cateninの相互作用を阻害し、同系の機能不全を来すことを見いだした。Cadherin-catenin複合体構成分子の発現低下および遺伝子変異を欠き細胞間接着性異常を呈すヒトがん由来細胞株においては、β-cateninおよびE-cadherinに強いチロシンリン酸化を認めた。以上より、cadherin・catenin複合体構成分子の発現低下・遺伝子変異ならびにチロシンリン酸化といった多様な機構により、E-cadherinを介するがん浸潤抑制系が不活化されることが明らかになった。さらに、cadherin・catenin複合体構成分子のチロシンリン酸化に寄与するキナーゼを検索し、c-erbB-2がん遺伝子産物とcadherin・catenin複合体の相互作用を証明して、がん遺伝子産物と細胞間接着分子のクロストークががん細胞間接着と細胞増殖の制御に寄与する可能性を呈示した。

尽管通常认为通过E-钙粘着蛋白通过E-钙粘着蛋白侵袭细胞粘附癌的抑制系统被E-钙粘蛋白表达降低而被灭活，但在这项研究中，更详细地研究了合成性失活的分子机制。我们报告说，在缺乏细胞粘附的人胃癌衍生的细胞系中，电子钙粘蛋白基因突变会导致异常mRNA剪接并导致合成功能障碍。在这些细胞系中，染色体16杂合性的丧失表明，通过删除一个等位基因和剩余等位基因中的两个基因突变的两个命中，E-钙粘着蛋白可能会灭活。在乳腺的浸润性小叶癌的手术材料中报道了e-钙粘蛋白基因异常，而染色体16杂合性丧失。我们发现β-catenin基因突变抑制了E-钙粘蛋白和α-catenin之间的相互作用，从而在其他人类胃癌衍生的细胞系中导致合成功能障碍。在人类癌症来源的细胞系中，观察到表现出异常的细胞 - 钙蛋白和e-钙粘着蛋白，表现出异常的细胞细胞粘附，并且表现出异常的细胞细胞粘附，从而表现出酪氨酸磷酸化。从上述情况下，已经揭示了各种机制，例如钙粘蛋白 - 钙蛋白复合物的组成分子的表达，基因突变和酪氨酸磷酸化，通过E-钙粘着蛋白，灭活的癌症抑制系统。 Furthermore, we searched for kinases that contribute to tyrosine phosphorylation of the cadherin-catenin complex constituent molecules, and demonstrated the interaction between the c-erbB-2 oncogene product and the cadherin-catenin complex, indicating the possibility that crosstalk between the oncogene product and the intercellular adhesion molecule may contribute to the regulation of cancer cell-cell粘附和细胞增殖。