赤芽球細胞のアポトーシス抑制機構に関与している細胞内分子の同定

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赤芽球からの赤血球の産生調節にはエリスロポチン(EPO)が深く関与している。EPOは標的細胞(赤芽球および赤芽球前駆細胞)上に発現している特異的受容体(EPOR)を介して、増殖や細胞死抑制シグナルを伝達している。我々は、EPORには最初に報告された全長型受容体(EPOR-F)以外に細胞内領域欠損型受容体(EPOR-T)が存在することを見い出した。EPOR-FとEPOR-Tは赤芽球の分化に伴ってその発現比が変化し、すなわち幼弱な赤芽球ではEPOR-TがEPOR-Fと同等かそれ以上に発現しており、分化に伴ってEPOR-Fが優勢になる。以下に当該年度に得られた知見を述べる。EPOR-Tのみを発現した細胞はEPOによって増殖やアポトーシス抑制のためのシグナルを伝達することはできない(既発表)。EPOR-TがEPOR-Fと共存した際にはEPOR-Fからの増殖やアポトーシス抑制シグナル伝達能を阻害する(既発表)。すなわち、EPOR-TはEPO/EPORシグナル伝達系においてドミナントネガティブな因子として作用している(既発表)。EPOR-Tの共存が如何にしてドミナントネガティブに作用するのかという機構に関しては、EPO/EPOR系のシグナルトランスデューサーである。Jak2の燐酸化が阻害されていることを見い出した(未発表)。また、細胞増殖因子群によって惹起させる早期発現遺伝子群のひとつであるc-Junの発現が阻害されるということも見い出した(未発表)。これらJak2燐酸化阻害やc-Jun誘導阻害が如何にして生じているかに関しては、EPOR-TがEPOR-Fとヘテロダイマーを形成してこれらの機構を阻害しているという可能性が示唆されているが詳細な解析はまだである。また、これら以外にもEPO/EPOR系のアポトーシス抑制に関わる未知なる分子が存在することは確実であり、それらの同定は現在進行中である。