網膜芽細胞腫に対する新しい治療法及び予防法の基礎的研究

網膜芽細胞腫は癌抑制遺伝子であるRB遺伝子の失活により起こることが知られている。一方RB遺伝子が失活していてもWAF1遺伝子を活性化することによりRBによるG1後期停止効果が代償されることが知られている。そこで、私達はWAF1遺伝子をプロモーターレベルで酪酸が活性化することを見いだしたが、今回そのメカニズムを以下のように詳細に検討した。p53遺伝子が失活しているヒト大腸癌WiDr細胞においては、WAF1遺伝子がプロモーターレベルで低下している。そこで、食物繊維の代謝産物であり、大腸癌の発生を抑制すると考えられている酪酸を添加したところ、WAF1遺伝子をプロモーターの特定のSp1部位を介して著明に活性化すること、及び細胞周期をG1期で停止させることを見いだした。更に興味深いことに、p53が正常であるヒト大腸腺種細胞においては、WAF1活性が酪酸の添加によっても、より高くならないことが明らかとなった。このことからWAF1プロモーターに特異的な薬剤が今後スクリーニングされれば、癌細胞に特異的に増殖抑制効果を示す薬剤が開発される可能性が高い。また、野菜などに含まれるフラボノイドの一種であるフラボンもp53非依存性にWAF1プロモーターを活性化させることを見いだした。

網膜芽細胞腫は癌抑制遺伝子であるRB遺伝子の失活により起こることが知られている。一方RB遺伝子が失活していてもWAF1遺伝子を活性化することによりRBによるG1後期停止効果が代償されることが知られている。そこで、私達はWAF1遺伝子をプロモーターレベルで酪酸が活性化することを見いだしたが、今回そのメカニズムを以下のように詳細に検討した。p53遺伝子が失活しているヒト大腸癌WiDr細胞においては、WAF1遺伝子がプロモーターレベルで低下している。そこで、食物繊維の代謝産物であり、大腸癌の発生を抑制すると考えられている酪酸を添加したところ、WAF1遺伝子をプロモーターの特定のSp1部位を介して著明に活性化すること、及び細胞周期をG1期で停止させることを見いだした。更に興味深いことに、p53が正常であるヒト大腸腺種細胞においては、WAF1活性が酪酸の添加によっても、より高くならないことが明らかとなった。このことからWAF1プロモーターに特異的な薬剤が今後スクリーニングされれば、癌細胞に特異的に増殖抑制効果を示す薬剤が開発される可能性が高い。また、野菜などに含まれるフラボノイドの一種であるフラボンもp53非依存性にWAF1プロモーターを活性化させることを見いだした。