電位依存性カルシムチャネルの不活性化機構と不整脈の研究

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Lonf QT症候群(LQT)は遺伝性の心臓不整脈の1つで電位依存性カルシウムチャネルやナトリウムチャネルの異常が報告され、現在までのところ、LQT3でナトリウムチャネルの不活性化領域の異常であることが明らかにされている。また最近、低カリウム性周期性四肢麻痺の原因遺伝子が骨格筋の電位依存性カルシウムチャネルであることがあきらかにされ、カルシムチャネルの不活性化との関係が示唆された。本研究では電位依存性カルシムチャネルの不活性化機構を分子レベルで解析し心臓不整脈の成因を明らかにすることを目的としている。具体的には低カリウム性周期性四肢麻痺で見つかった異常がヒト低カリウム性周期性四肢麻痺の原因として見つかった変異(アルギニンがヒスチジンに置換)を人工的にウサギL型カルシムチャネルに導入し、異変カルシウムチャネルcDNA(R528HとR1239H)を作製した。このcDNAを先天的にL型カルシウムチャネルを欠くマウス(dysgenic mouse)の培養骨格筋細胞にマイクロインジェクション法により導入し、変異カルシウムチャネルの性質をパッチクランプを用いた電気生理学的方法とFluo3を用いた細胞内カルシウムイオン測定法を用いた同時測定により調べた。その結果、R528HとR1239Hのいずれの変異によってもgating current、カルシウム電流および細胞内カルシウム濃度の増加に変化を認めなかった。変化が認められなかった理由としては、ヒトとウサギの種差によるものかもしれない。また、この変異はチャネルが低カリウム状態におかれたときのみ正常と異なる性質を持つという可能性もある。今後こういった点を検討してみる必要がある。