内因性マリファナ様物質アナンダミドの代謝酵素の研究

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アナンダミド(アラキドニルエタノールアミド)は内因性のカンナビノイド受容体アゴニストとして発見され、種々のマリファナ様生物活性を示すことが報告されている。アナンダミドは何らかの細胞刺激によって生成し、作用後すみやかに遊離アラキドン酸とエタノールアミンに加水分解されて不活化されるものと考えられている。我々はこの分解反応を触媒する加水分解酵素をブタ脳のミクロソーム画分から部分精製し、この酵素が、高濃度のエタノールアミン存在下では、逆にアラキドン酸とエタノールアミンの脱水縮合反応により、アナンダミドを生成することを示唆した。本研究では、アナンダミド加水分解酵素活性とアナンダミド合成酵素活性を同時に測定することにより、この酵素のラットにおける臓器分布について検討した。種々の組織から得たホモジネートを酵素源に用いて両酵素活性を調べると、肝臓で断然強く、次いで、脳、精巣、耳下腺などで強い酵素活性が認められた。多くの臓器で加水分解酵素活性は合成酵素活性に匹敵する比活性を示したが、小腸では加水分解酵素活性に比して約5倍高い合成酵素活性を認めた。我々は、小腸からアセトンで抽出される脂肪酸などの物質が、加水分解反応を合成反応よりも強く阻害することを見出した。そこで、種々の臓器のホモジネートをアセトンで処理した後にあらためて酵素活性を測定すると、小腸の加水分解酵素の比活性は2.0nmol/min/mg蛋白で、肝臓に次ぐ高さであった。また、アナンダミド加水分解酵素活性を有する「脂肪酸アミド水解酵素」のcDNAプローブを用いてノザンブロッティングを行うと、小腸では肝臓に次いで多量のmRNAが検出された。