代謝経路の違いによるラット大腸IQ-DNA付加体レベルの経時的変化に関する検討

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ラットの大腸発癌物質である2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline(IQ)が大腸粘膜DNAと反応してDNA付加体を形成する経路として、管腔内腔側からのIQそのものの直接暴露と吸収後のIQ代謝産物の管腔内腔側からの暴露の関与を検討するために、ラット大腸の中央部に人工肛門を作成した。人工肛門作成24時間後に、IQをラット胃内に投与し遠位大腸の粘膜と筋層のDNA付加体量を測定したところ、粘膜と筋層の付加体量に差はみられなかった。以上により、吸収後の血流中IQ代謝産物により大腸粘膜と筋層に形成されるDNA付加体量に差がないことがわかった。この実験の際に、人工肛門作成後の遠位大腸は、24時間後には腸管内容物がなくなり、腸管も狭小化することがわかった。このような廃用性変化が及ぼす腸管粘膜への影響をみるため、人工肛門造設ラットを一定期間飼育したのち、IQ胃内投与後24時間の粘膜・筋層のDNA付加体量の変化を検討することとし、ラットモデルを作成し、現在飼育中である。人工肛門造設により腸管内容物がなくなることが粘膜細胞に与える影響を確認し、DNA付加体形成に影響がみられない場合には、IQ低濃度持続投与により、ACF発現の違いを正常ラットと比較する予定にしている。同様の実験を2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)についても行っている。この際に、人工肛門より遠位の大腸内にPhIPを投与し、DNA付加体を定量したところ、人工肛門より近位の大腸にもDNA付加体が形成されており、筋層の付加体量は近位大腸と遠位大腸で差を認めなかった。この点にも着目し、人工肛門モデルを用いて投与方法の違いと近位ならびに遠位大腸におけるIQ-DNA付加体形成の変化を検討する実験を進行中である。