DNA修復遺伝子欠損マウスを用いた中枢ニューロン死分子機構の解析

DNA修复基因缺陷小鼠分析中枢神经元死亡的分子机制

• 批准号: 10165211
• 负责人: 畠中 寛
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10165211/
• 关键词: アポトーシス; p53; XPA; CSB; 小脳; DNA鎖切断; UV; ニューロン

脳神経系におけるニューロンのアポトーシスは、非分裂細胞にとって、その死が置き換えがきかないことからも重要なものと考えられている。特に、疾患あるいは障害によって生じるアポトーシスは、脳神経系における機能に重大な影響を及ぼすものと考えられる。私達は分散培養した小脳顆粒細胞を用いてDNA鎖切断傷害で生じるアポトーシスに、がん抑制遺伝子p53が関わっていることを明らかにしてきた。今年度は、ヌクレオチド除去修復関連遺伝子がニューロンのアポトーシスにどのように関与するかを調べるため、ヌクレオチド除去修復機構に欠損を持つヒトの遺伝病、色素性乾皮症(Xeroderma pigmentosum:XP)やコケイン症候群(Cockayne syndrome:CS)の原因遺伝子の一つであるXPA遺伝子やCSB遺伝子を欠損したマウスの培養小脳顆粒細胞を用い、DNAに損傷を与える様々な刺激(UV,γ線,H_2O_2)が各遺伝子型ニューロンのアポトーシスに及ぼす効果を調べた。その結果、UVによるDNA損傷に対しては、XPA遺伝子および、CSB遺伝子欠損マウスともに、野生型マウスと比べ培養ニューロンにおける細胞死がより促進された。この結果はすでに報告されているXPA遺伝子と同様CSB遺伝子も、中枢神経系のヌクレオチド除去修復機構において重要な役割を持つことを示している。またXPA、CSB蛋白質の欠失によるヌクレオチド除去修復欠損に起因して、ニューロン死を促進する何らかのシグナルが出される可能性を強く示唆するものである。

脳 god 経 department に お け る ニ ュ ー ロ ン の ア ポ ト ー シ ス は, non splinter cell に と っ て, そ の dead が buy き え が き か な い こ と か ら も important な も の と exam え ら れ て い る. に, disease あ る い は handicap of に よ っ て raw じ る ア ポ ト ー シ ス は, 脳 god 経 に お け る function に な impact を and ぼ す も の と exam え ら れ る. Small private of scattered は cultivate し た 脳 granulosa cells を with い て lock cut DNA damage で raw じ る ア ポ ト ー シ ス に, が ん inhibit heritage 伝 son p53 が masato わ っ て い る こ と を Ming ら か に し て き た. Our は, ヌ ク レ オ チ ド to remove traces of repair masato even 伝 son が ニ ュ ー ロ ン の ア ポ ト ー シ ス に ど の よ う に masato and す る か を adjustable べ る た め, ヌ ク レ オ チ ド remove repair agency に owe loss を hold つ ヒ ト の heritage 伝 disease, dry pigment skin disease (Xeroderma pigmentosum:XP)やコケ syndrome (Cockayne Syndrome: CS) cause of の survived 伝 の a つ で あ る XPA heritage 伝 son や traces of the CSB 伝 を son owe loss し た マ ウ ス の develop small 脳 granulosa cells を に を い, DNA damage and え る others 々 な stimulus (UV, gamma, H_2O_2) が each legacy 伝 sub-type ニ ュ ー ロ ン の ア ポ ト ー シ ス に and ぼ す unseen fruit を adjustable べ た. そ の result, UV に よ る DNA damage に し seaborne て は, XPA but 伝 お よ び, traces of the CSB 伝 son owe loss マ ウ ス と も に, wild type マ ウ ス と than べ cultivate ニ ュ ー ロ ン に お け る cell death が よ り promote さ れ た. こ の results は す で に report さ れ て い る XPA posthumous son 伝 と with others in the CSB heritage 伝 も, central department of god 経 の ヌ ク レ オ チ ド remove repair agency に お い て cut を hold important な service つ こ と を shown し て い る. ま た XPA, lost the CSB protein の owe に よ る ヌ ク レ オ チ ド remove repair owe damage cause に し て, ニ ュ ー ロ ン die を promote す る what ら か の シ グ ナ ル が out さ れ る strong possibility を く in stopping す る も の で あ る.

项目成果

山田雅司ら: "Neural Development" Springer,Tokyo, 544 (1998)

Masashi Yamada 等人：“神经发育”Springer，东京，544 (1998)

山田雅司ら: "BDNF stmulates interaction of Shp2 with PI3-K and Grb2 in cultured cerebral cortical neurons" J.Neuochem.(印刷中). (1999)

Masashi Yamada 等人：“BDNF 在培养的大脑皮层神经元中刺激 Shp2 与 PI3-K 和 Grb2 的相互作用”J.Neuochem（出版中）。

下家浩二ら: "Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity elevates c-Jun N-ter-minal kinase activity in apoptosis of cultured cerebellar granule nerons" Dev.Brain Res.112. 245-253 (1999)

Koji Shimoie 等人：“抑制磷脂酰肌醇 3-激酶活性可提高培养的小脑颗粒神经细胞凋亡中的 c-Jun N 端激酶活性”Dev.Brain Res.112 (1999)。

下家浩二ら: "Synthetic lipid products of PI3-kinase which are added to culture medium prevent low K^+-induced apoptosis of cerebellar granule neurons via Akt kinase activation" FEBS Lett.437. 221-224 (1998)

Koji Shimoie 等人：“添加到培养基中的 PI3 激酶的合成脂质产物可通过 Akt 激酶激活防止低 K^+ 诱导的小脑颗粒神经元细胞凋亡”FEBS Lett.437（1998）。

佐藤託実ら: "Production of reactive oxygen species and release of L-glutamate dur-ing superoxide anion-induced asoptosis of cerebellar granule neurons" J.Neurochem.70. 316-324 (1998)

Takumi Sato 等人：“超氧阴离子诱导小脑颗粒神经元凋亡期间活性氧的产生和 L-谷氨酸的释放”J.Neurochem.70 (1998)。