神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

神经营养因子预防中枢神经细胞死亡的细胞内信号分析

• 批准号: 09280221
• 负责人: 畠中 寛
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09280221/
• 关键词: アポトーシス; PI3キナーゼ; BDNF; ニューロトロフィン; Trkレセプター; インスリンレセプター基質; チロシンリン酸化; 高カリウム培地

我々は従来から、ニューロトロフィンによって引き起こされる細胞内シグナル伝達機構に注目し、モデルニューロンであるPC12細胞におけるNGF等による分化誘導作用には、Ras-MAPキナーゼ(MAPK)経路の持続性が深く関わっていることを示し、また、初代培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシス(プログラム細胞死)をBDNFおよび高カリウム培地が抑制することを見いだしてきた。今年度は、この培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシスに対するBDNFや高カリウム培地による生存維持(細胞死抑制)作用にはphosphatidylinositol 3-kinase(PI3-キナーゼ、PI3-K)が関与していることを見いだし、さらにそのPI3-Kの下流のシグナル伝達経路を解析した。PI3-Kの下流においては、p70^<S6K>は生存維持作用には関与しておらず、恐らくAktキナーゼ及びそこから起因する経路が生存維持作用をもたらしているであろうことを示唆した。現在、Aktキナーゼの下流の経路についても、解析を進めている。一方、PI3-Kの上流のシグナル伝達経路については、TrkレセプターによってPI3-Kが活性化される機構として、従来、PI3-Kのp85サブユニットがチロシンリン酸化されたTrkレセプターに直接結合して活性化されるのか、間接的に別のチロシンリン酸化蛋白質に結合して活性化されるのか不明であった。我々は、培養大脳皮質神経細胞におけるBDNFによるPI3-Kの活性化には、IRS-1(insulin receptor substrate-1)とIRS-2が働いていることを明らかにした。さらに、PI3-Kに結合する数種類のチロシンリン酸化蛋白質を見いだし、解析中である。

In PC12 cells, NGF and other factors are involved in differentiation induction, Ras-MAP and MAPK pathway. In primary culture, granular cells are inhibited by low concentration of BDNF and high concentration of BDNF. In this study, phosphotidylinositol 3-kinases (PI3-K, PI3-K) are involved in the maintenance of survival (cell death inhibition) of cultured granulosa cells in low concentration culture medium and high concentration culture medium. PI 3-K is the downstream component of the network, and p70 is the downstream component of the network.<S6K>Now, Akt The mechanism of activation of PI3-K by p85 of PI3-K is unknown. In this study, we investigated the activation of PI3-K and IRS-1 (insulin receptor substrate-1) in cultured cortical neurons. In addition, PI3-K binds to several types of protein.

项目成果

茜谷 行雄: "Brain-derived neurotrophic factor enhances long-term potentiation in rat visual cortex." J.Neurosci.17. 6707-6716 (1997)

Yukio Akaneya：“脑源性神经营养因子增强大鼠视觉皮层的长期增强。”J.Neurosci.17（1997）。

下家 浩二: "Involvement of phosphatidylinositol-3 kinase in prevention of low K^+-induced apoptosis of cerebellar granule neurons." Dev.Broan Res.101. 197-206 (1997)

Koji Shimoie：“磷脂酰肌醇 3 激酶参与预防低 K^+ 诱导的小脑颗粒神经元细胞凋亡。”Dev.Broan Res.101（1997）。

小林 繁: "絵とき脳と神経の科学" オーム社, 202 (1997)

小林茂：“大脑和神经病学的插图和科学” Ohmsha，202 (1997)

佐藤託美: "Changes in mitochondrial membrane potential during oxidative stress-induced apoptosis in PC12 cells." J.Neurosci.Res.50. 413-420 (1997)

Takumi Sato：“氧化应激诱导 PC12 细胞凋亡过程中线粒体膜电位的变化。J.Neurosci.Res.50 (1997)。

榎戸 靖: "The Xeroderma Pigmentosum group A (XPA) gene in involve in UV-induced but not low K^+ medium-induced apoptosis of cultured cerebellar neurons." J.Neurochem.69. 246-251 (1997)

Yasushi Enokido：“色素性干皮病 A 组 (XPA) 基因参与紫外线诱导但不参与低 K^+ 培养基诱导的培养小脑神经元细胞凋亡。J.Neurochem.69 (1997)。