神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

神经营养因子预防中枢神经细胞死亡的细胞内信号分析

• 批准号: 11157219
• 负责人: 畠中 寛
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11157219/
• 关键词: アポトーシス; PI3キナーゼ; BDNF; AKtキナーゼ; JNKキナーゼ; チロシンリン酸化; 高カリウム培地; ニューロトロフィン

Shp-2C/S mutantを発現したニューロンでは、BDNFによるチロシンリン酸化する蛋白質のうち少なくとも4つの蛋白質においてチロシンリン酸化の増強が観察され、そのうち1つはBIT(brain immunogloblin-like molecule with tyrosine-based activation motifs)/SHPS-1であることを見いだした。また、TrkBやTrk及びGrb-2の免疫沈降物中に含まれる蛋白質のチロシンリン酸化は、Shp-2 wild-type及びC/S mutantに影響されず、Shp-2がこれらの蛋白質を基質としていないことが明らかとなった。BDNFによるMAP kinaseの活性化は、Shp-2のホスファターゼ活性に影響されず、Shp-2はMAP kinaseの活性化を制御をしている可能性が低いことが解った。さらにBDNFの生存維持効果に対する、Shp-2のホスファターゼ活性の役割を検討し、Shp-2がBDNFの生存維持効果の一部を担っていることを明らかにした。SCGニューロンにおいては、Shp-2が細胞死を誘導することが報告されているが、大脳皮質ニューロンにおいてはむしろShp-2は生存上昇効果を持つことから、中枢神経系と末梢神経系とでは、ニューロトロフィンのシグナルが大きく違うこと、中でもShp-2がその違いに関わっていることが予想される。Shp-2・BIT/SHPS-1のシグナルにおける非常に興味深い現象として、BDNF刺激に対し高カリウムによる脱分極刺激を同時に起こすとBIT/SHPS-1のチロシンリン酸化が抑制されることを発見した。最近Shp-2・BIT/SHPS-1が記憶の形成といったシナプスの可塑性に関与している可能性が示唆されてきた。それ故、以上の結果は、BDNFのシナプス可塑性の機能を解析する上で重要な知見と考えられる。

Shp-2C/S mutant was detected in the presence of BDNF, protein, protein, protein. The immune precipitates of TrkB, Trk, and Grb-2 contain proteins that are affected by acidification, Shp-2 wild-type, and C/S mutants. BDNF MAP kinase activation, Shp-2 MAP kinase activation. In addition, Shp-2 plays an important role in the survival and maintenance of BDNF. SCG, Shp-2, Shp-3, Shp-4, Shp-5, Shp-6, Shp-7, Shp-8, Shp-7, Shp-7, Shp-8, Shp-7, Shp-8, Shp-9, Shp-7, Shp-8, Shp-9, Shp-9, Shp Shp-2, BIT/SHPS-1, BDNF stimulation, high polarization, and simultaneous initiation of BIT/SHPS-1, and inhibition of BIT/SHPS-1, Recently, Shp-2 BIT/SHPS-1 has shown the relationship between memory formation and plasticity. Therefore, the above results are important for understanding the function of BDNF plasticity.

项目成果

山田雅司: "BDNF stimulates interaction of Shp2 with PI3-K and Grb2 in cultured cerebral cortical neurons"J. Neuochem.,. 73,. 41-49 (1999)

Masashi Yamada：“BDNF 刺激培养的大脑皮质神经元中的 Shp2 与 PI3-K 和 Grb2 的相互作用”J. Neuochem., 73, 41-49 (1999)

稲村直子: "The role of p53 in DNA strand break-induced apoptosis in organotypic slice cultures from the mouse cerebellum"J. Neurosci. Res.,. (印刷中). (2000)

Naoko Inamura：“p53 在小鼠小脑器官切片培养物中 DNA 链断裂诱导的细胞凋亡中的作用”J. Neurosci。

荒木敏行: "Role of phosphatase activity of Shp-2 in BDNF signaling in cultured cerebral cortical neurons."J.Neurochem.,. 74,. 659-668. (2000)

Toshiyuki Araki：“Shp-2 在培养的大脑皮层神经元中 BDNF 信号传导的作用”，J.Neurochem 74，（2000）。

畠中寛: "化学同人"「化学の未来へ」脳細胞の神経にせまる-アポトーシスは脳をときあかす鍵-. 238(3-17) (1999)

Hiroshi Hatanaka：《化学同人》《迈向化学的未来》走近脑细胞的神经 - 细胞凋亡是激发大脑的关键 - 238(3-17) (1999)。

石川保幸: "Generation of reactive oxygen species, release of L-glutamate and activation of caspase are required for the high oxygen-induced apoptosis of embryonic hippocampal neurons in culture"Brain Res.,. 824,. 71-80 (1999)

Yasuyuki Ishikawa：“培养物中高氧诱导的胚胎海马神经元细胞凋亡需要活性氧的产生、L-谷氨酸的释放和半胱天冬酶的激活”Brain Res., 71-80 (1999)。