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神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

神经营养因子预防中枢神经细胞死亡的细胞内信号分析

基本信息

批准号：
10176221
负责人：
畠中寛
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は従来から、ニューロトロフィンによって引き起こされる細胞内シグナル伝達機構に注目し、初代培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシス(プログラム細胞死)をBDNFおよび高カリウム培地が抑制することを見いだしてきた。今年度は、この培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシスに対するBDNFや高カリウム培地による生存維持(細胞死抑制)作用にはphosphatidylinosito13-kinase(PI3-キナーゼ、PI3-K)が関与していること、さらにそのPI3-Kの下流のシグナル伝達経路を解析した。PI3-Kの下流においては、p70^<S6K>は生存維持作用には関与しておらず、恐らくAktキナーゼ及びそこから起因する経路が生存維持作用をもたらしているであろうことを示唆した。最近、Aktの下流で、ミトコンドリアに存在するBcl-2ファミリー蛋白質の一つであるBADがリン酸化され、細胞質中に遊離されることが報告された。細胞死誘導蛋白質であるBADが細胞質に放出された結果、ミトコンドリア膜上での細胞死誘導シグナルが阻害され、細胞死の抑制がおこるという仮説が提唱されている。一方、我々はPI3キナーゼ-Akt経路が、種々の細胞死誘導過程で活性化されるMAPキナーゼスーパーファミリーに属するJNK(c-JunN末端キナーゼ)の活性化を抑制することにより細胞死抑制効果を発揮していることを見い出した。これまで細胞死誘導過程と細胞死抑制作用のシグナル伝達機構の解析は独立して平行に進んできた。しかしながら細胞死抑制作用のシグナル伝達経路は、特定の箇所において、細胞死誘導過程を遮断していることが予想され、我々はその一部を証明したことになる。今後の詳細な解析により、神経細胞死およびその抑制作用のシグナル伝達機構に関する研究がさらに深まることが期待される。

We have developed a new type of cell culture system, which is characterized by low concentration of BDNF and high concentration of BDNF in culture medium. In this study, phosphatidylinosito13-kinases (PI3-K, PI3-K) were involved in the maintenance of survival (cell death inhibition) of cultured granulosa cells in low and high concentrations of BDNF. PI3-K is the downstream component of the network, and p70 is the downstream component of the network<S6K>. Recently, the presence of Bcl-2 and BAD in Akt downstream and in cytoplasm has been reported. Cell death inducing protein BAD is released from cytoplasm, cell death inducing protein is inhibited from cell death, and cell death inhibiting protein BAD is released from cytoplasm. In one aspect, we found that the activation of JNK(c-Jun N-terminal) was inhibited during the induction of cell death in PI3-Akt pathway and species. The mechanism of cell death induction and cell death inhibition was analyzed independently. The mechanism of cell death inhibition was demonstrated in part by the inhibition of cell death pathway and cell death induction process in specific sites. Further studies on the mechanism of neuronal cell death and its inhibition are expected.