神経栄養因子による中枢神経細胞死の防御における細胞内シグナルの解析

神经营养因子预防中枢神经细胞死亡的细胞内信号分析

• 批准号: 10176221
• 负责人: 畠中 寛
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10176221/
• 关键词: アポトーシス; PI3キナーゼ; BDNF; Aktキナーゼ; JNKキナーゼ; ナロシンリン酸化; 高カリウム培地; ニューロトロフィン

我々は従来から、ニューロトロフィンによって引き起こされる細胞内シグナル伝達機構に注目し、初代培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシス(プログラム細胞死)をBDNFおよび高カリウム培地が抑制することを見いだしてきた。今年度は、この培養小脳顆粒細胞における低カリウム培地によるアポトーシスに対するBDNFや高カリウム培地による生存維持(細胞死抑制)作用にはphosphatidylinosito13-kinase(PI3-キナーゼ、PI3-K)が関与していること、さらにそのPI3-Kの下流のシグナル伝達経路を解析した。PI3-Kの下流においては、p70^<S6K>は生存維持作用には関与しておらず、恐らくAktキナーゼ及びそこから起因する経路が生存維持作用をもたらしているであろうことを示唆した。最近、Aktの下流で、ミトコンドリアに存在するBcl-2ファミリー蛋白質の一つであるBADがリン酸化され、細胞質中に遊離されることが報告された。細胞死誘導蛋白質であるBADが細胞質に放出された結果、ミトコンドリア膜上での細胞死誘導シグナルが阻害され、細胞死の抑制がおこるという仮説が提唱されている。一方、我々はPI3キナーゼ-Akt経路が、種々の細胞死誘導過程で活性化されるMAPキナーゼスーパーファミリーに属するJNK(c-JunN末端キナーゼ)の活性化を抑制することにより細胞死抑制効果を発揮していることを見い出した。これまで細胞死誘導過程と細胞死抑制作用のシグナル伝達機構の解析は独立して平行に進んできた。しかしながら細胞死抑制作用のシグナル伝達経路は、特定の箇所において、細胞死誘導過程を遮断していることが予想され、我々はその一部を証明したことになる。今後の詳細な解析により、神経細胞死およびその抑制作用のシグナル伝達機構に関する研究がさらに深まることが期待される。

I 々 は 従 to か ら, ニ ュ ー ロ ト ロ フ ィ ン に よ っ て lead き up こ さ れ る intracellular シ グ ナ ル 伝 institutions に attention し, original training small 脳 granulosa cells に お け る low カ リ ウ ム petty に よ る ア ポ ト ー シ ス (プ ロ グ ラ ム cell death) を BDNF お よ び high カ リ ウ ム petty が inhibit す る こ と を see い だ し て き た. Our は, こ の develop small 脳 granulosa cells に お け る low カ リ ウ ム petty に よ る ア ポ ト ー シ ス に す seaborne る BDNF や high カ リ ウ ム petty に よ る maintain survival inhibit (cell death) に は phosphatidylinosito13 - kinase (PI3 - キ ナ ー ゼ, PI3 - K) が masato and し て い る Youdaoplaceholder2 と, さらにそ <s:1> PI3-K downstream <s:1> シグナ 伝 伝 伝 dajing road を analysis た た. PI3 - K の obscene に お い て は, p70 ^ < S6K > は live maintain に は masato and し て お ら ず, fear ら く Akt キ ナ ー ゼ and び そ こ か ら cause す る 経 road が live maintain を も た ら し て い る で あ ろ う こ と を in stopping し た. Recently, Akt の obscene で, ミ ト コ ン ド リ ア に exist す る Bcl - 2 フ ァ ミ リ ー protein の a つ で あ る BAD が リ ン acidification さ れ に free, the cytoplasm さ れ る こ と が report さ れ た. Cell death induced protein で あ る BAD が cytoplasm に release さ れ た results, ミ ト コ ン ド リ ア membrane で の induced cell death シ グ ナ ル が resistance against さ れ, cells die の suppression が お こ る と い う 仮 says the が sing さ れ て い る. Party, I 々 は PI3 キ ナ ー ゼ - Akt が 経 road, kind of 々 の induced cell death process で activity さ れ る MAP キ ナ ー ゼ ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー に genus す る JNK (c - JunN end キ ナ ー ゼ) の activeness を inhibit す る こ と に よ り cell death inhibiting unseen fruit を 発 swing し て い る こ と を see い out し た. Youdaoplaceholder6 れまで cell death induction process と cell death inhibition effect <s:1> シグナ 伝 伝 mechanism <s:1> analysis に independent て て parallel に enter んで た た た し か し な が ら apoptosis inhibition の シ グ ナ ル 伝 は 経 road, particular の a に お い て, induced cell death process を interrupt し て い る こ と が to think さ れ, I 々 は そ の a を prove し た こ と に な る. The future detailed analytical に な の よ り 経 cell death, god お よ び そ の inhibition の シ グ ナ ル 伝 of institutions に masato す る research が さ ら に deep ま る こ と が expect さ れ る.

项目成果

山田雅司ら: "Neural Development" Springer,Tokyo, 544 (1998)

Masashi Yamada 等人：“神经发育”Springer，东京，544 (1998)

下家浩二ら: "Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity elevates c-Jun N-ter-minal kinase activity in apoptosis of cultured cerebellar granule neurons" Dev.Brain Res.112. 245-253 (1999)

Koji Shimoie 等人：“抑制磷脂酰肌醇 3-激酶活性可提高培养的小脑颗粒神经元细胞凋亡中的 c-Jun N 端激酶活性”Dev.Brain Res.112 (1999)。

下家浩二ら: "Synthetic lipid products of PI3-kinase which are added to culture medium prevent low K^+-induced apoptosis of cerebellar granule neurons via Akt kinase activation" FEBS Lett.437. 221-224 (1998)

Koji Shimoie 等人：“添加到培养基中的 PI3 激酶的合成脂质产物可通过 Akt 激酶激活防止低 K^+ 诱导的小脑颗粒神经元细胞凋亡”FEBS Lett.437（1998）。

佐藤託実ら: "Production of reactive oxygen species and release of L-glutamate during superoxide anion-induced apoptosis of cerebellar granule neurons" J.Neurochem.70. 316-324 (1998)

Takumi Sato 等人：“超氧阴离子诱导的小脑颗粒神经元凋亡过程中活性氧的产生和 L-谷氨酸的释放”J.Neurochem.70 (1998)。

荒木敏行ら: "Changes in c-Jun but not Bcl-2 family proteins in p53-dependent apoptosis of mouse cerebellar granule neurons induced by DNA damaging agent bleomycin" Brain Res.794. 239-247 (1998)

Toshiyuki Araki 等人：“DNA 损伤剂博来霉素诱导的小鼠小脑颗粒神经元 p53 依赖性细胞凋亡中 c-Jun 的变化，但 Bcl-2 家族蛋白没有变化”Brain Res.794 (1998)。