エイズワクチンの活性強化分子の分子設計法の基礎研究

リセプターとリガンドの結合は生体反応の要である。多くの場合、結合部位はペプチド鎖の折り畳まれた結果できる3次構造で規定され、結合に直接関与するアミノ酸は1次構造配列の各所に分散している。私どもはこの結合部分の3次構造を認識するモノクロナール抗体を用いてファージライブラリーを探査し、この抗体に結合するファージクローンを単離すれば、抗体が鋳型として働き、リセプターとリガンドの結合部位の3次構造を直接コピーする可能性を検討してきた。私どもはTリンパ球に負のシグナルを送るCTLA4の3次構造を認識し、CTLA4とCD80/CD86の結合を阻害するモノクロナール抗体を用いてファージディスプレイライブラリーを探査し、2つの免疫制御ペプチド(F2とF6:15アミノ酸配列)を決定した。F2とF6はTリンパ球の増殖を10〜20倍に増幅する。本年度はこの免疫応答の増幅機構について解析をおこない、F2モチーフがCTLA4ミミックとして、T細胞の細胞表面に発現しているCTLA4からのネガティブシグナルを阻害することにより、結果的に免疫応答が増幅される可能性を明らかにした。この結果はCTLA4がワクチン開発の重要な標的分子であることを示した。現在、CTLA4のシグナルを阻害することによって発生する免疫応答への影響、特にTh1/Th2タイプの免疫応答の性状について、より詳細に検討中である。 また、ワクチン活性強化分子の研究として分子デザインのOptimization(適格化)および小分子化を試みワクチン(HIVと癌)への適用を検討中である。

リセプターとリガンドの結合は生体反応の要である。多くの場合、結合部位はペプチド鎖の折り畳まれた結果できる3次構造で規定され、結合に直接関与するアミノ酸は1次構造配列の各所に分散している。私どもはこの結合部分の3次構造を認識するモノクロナール抗体を用いてファージライブラリーを探査し、この抗体に結合するファージクローンを単離すれば、抗体が鋳型として働き、リセプターとリガンドの結合部位の3次構造を直接コピーする可能性を検討してきた。私どもはTリンパ球に負のシグナルを送るCTLA4の3次構造を認識し、CTLA4とCD80/CD86の結合を阻害するモノクロナール抗体を用いてファージディスプレイライブラリーを探査し、2つの免疫制御ペプチド(F2とF6:15アミノ酸配列)を決定した。F2とF6はTリンパ球の増殖を10〜20倍に増幅する。本年度はこの免疫応答の増幅機構について解析をおこない、F2モチーフがCTLA4ミミックとして、T細胞の細胞表面に発現しているCTLA4からのネガティブシグナルを阻害することにより、結果的に免疫応答が増幅される可能性を明らかにした。この結果はCTLA4がワクチン開発の重要な標的分子であることを示した。現在、CTLA4のシグナルを阻害することによって発生する免疫応答への影響、特にTh1/Th2タイプの免疫応答の性状について、より詳細に検討中である。 また、ワクチン活性強化分子の研究として分子デザインのOptimization(適格化)および小分子化を試みワクチン(HIVと癌)への適用を検討中である。