免疫病とその修復

免疫性疾病及其修复

• 批准号: 08282102
• 负责人: 高津 聖志
• 金额: $ 131.2万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08282102/
• 关键词: 免疫病; 自己免疫疾患; 慢性炎症; 原発性免疫不全症; 免疫寛容の破綻; サイトカイン; チロシンキナーゼ; 粘膜免疫; 免疫病の修復; 免疫不全症; 自己免疫症患; ケモカイン; シグナル伝達; 自己抗原; Btk

本研究は、免疫応答をするために発症する、免疫病の分子機構を明らかにしその修復法を開発することを研究目的としている。研究目的の達成のため、自己免疫疾患に関与する自己抗原の同定、自己反応細胞や炎症細胞の増殖因子、サイトカインシグナル伝達異常と免疫異常、粘膜免疫とワクチン開発などのテーマに関し、多面的にかつ緊密な連携のもとに研究を推進するように計画を設定した。研究は、当初の計画に基づき順調に進み、興味ある成果が得られた。(1)抗原誘発気道過敏性モデルにおいて、IL-5/IL-5レセプター系が重要な役割を果たすことをIL-5レセプター遺伝子破壊マウスを用いて初めて明らかにした。また、CD38刺激したマウスB細胞にIL-5が作用すると、免疫グロブリンμ鎖からγ1鎖へのクラス変換を惹起できるが、これにはIL-5Rα鎖の細胞質内カルボキシ末端側が必須であることを初めて証明した。(2)XLAの原因遺伝子であるBtkに会合する分子を解析し、アダプタータンパク質であるBLNKがBtk会合すること、SabがBtkのSH3ドメインに会合してBtkのキナーゼ活性を阻害することを初めて示した。(3)I型糖尿病のモデルマウスであるNODマウスに免疫機能分子の遺伝子を導入して解析し、MHCクラスIIAβの第56番目と57番目のアミノ酸(ProとAsp)のコードンをHis,Serに変えれば糖尿病が抑制できること、IL-12の遺伝子やvIL-10遺伝子を導入すると、膵臓炎や糖尿病の発症が抑制できることを示した。(4)膜型Fasリガンドを遺伝子導入したマウスでは腹腔内への好中球の浸潤が見られ、それはFasリガンドが腹腔浸出細胞に作用してIL-1βの産生を促し好中球の浸潤を促す結果であることを証明した。(5)抗原誘発マウスアレルギーモデルに用いて、IL-5刺激で活性化されるSTAT5aやSTAT5bを介するシグナル伝達系の活性化が関与することをSTAT5aやSTAT5b遺伝子欠損マウスを用いて初めて証明した。

This study は, immune 応 answer を す る た め に 発 disease す る, autoimmune disease の molecular institutions を Ming ら か に し そ の repair method を open 発 す る こ と を research purpose と し て い る. Research purpose の reached の た め, their immune disorders に masato and す る himself, his anti 応 antigen の や inflammation cells の raised yield factor, サ イ ト カ イ ン シ グ ナ ル 伝 amounted to an abnormal と immune, mucosal immune と ワ ク チ ン open 発 な ど の テ ー マ に masato し, multidimensional に か つ な closely connect with の も と を に research advance す る よ う に plan set を し た . The research on, the original <s:1> plan に based on づ に followed に into み, and the interested ある results が obtained られた. (1) antigen induced 発 気 way allergic モ デ ル に お い て, IL - 5 / IL - 5 レ セ プ タ ー を cut fruit is important な が service た す こ と を IL - 5 レ セ プ タ ー heritage 伝 son broken 壊 マ ウ ス を with い て early め て Ming ら か に し た. ま た, CD38 stimulation し た マ ウ ス B cells に IL - 5 が す る と, immune グ ロ ブ リ ン mu lock か ら gamma 1 lock へ の ク ラ ス variations in を provoked で き る が, こ れ に は IL - 5 r alpha lock the cytoplasm カ の ル ボ キ シ が must end side で あ る こ と を early め て prove し た. (2) the XLA の reason but 伝 child で あ る Btk meet に す る molecular を し, ア ダ プ タ ー タ ン パ ク qualitative で あ る BLNK が meet Btk す る こ と, Sab が Btk の SH3 ド メ イ ン meet に し て Btk の キ ナ ー ゼ active を resistance against す る こ と を early め て in し た. (3) type I diabetes の モ デ ル マ ウ ス で あ る NOD マ ウ ス に immune function of molecular の posthumous son 伝 を import し て analytical し, MHC ク ラ ス type IIA's beta の. 56 yard と 57 times の ア ミ ノ acid (Pro と Asp) の コ ー ド ン を ihs, Ser に - え れ ば diabetes が inhibit で き る こ と, IL - 12 の 伝 son や v IL - 10 heritage 伝 son を import す る と, Cui perforatien inflammation や diabetes の 発 disease が inhibit で き る こ と を shown し た. (4) membrane type Fas リ ガ ン ド を posthumous son 伝 import し た マ ウ ス で は intra-abdominal へ の の infiltration in good が see ら れ, そ れ は Fas リ ガ ン ド が abdominal leaching cells に し て IL - 1 beta の produce を andpromote し good in ball infiltrates の を and で す results あ る こ と を prove し た. (5) antigen induced 発 マ ウ ス ア レ ル ギ ー モ デ ル に with い て, IL - 5 stimulation で activeness さ れ る STAT5a や STAT5b を interface す る シ グ ナ ル 伝 da is の activeness が masato and す る こ と を STAT5a や STAT5b heritage 伝 son owe loss マ ウ ス を with い て early め て prove し た.

项目成果

Takazaw,K.et al.: "Synergistic effects of mycophenolate mofetil(MMF) and anti-LFA-1/ICAM-1 monoclonal antibodies on the prolongation of heart allograft survival in rats" Transplantation Preceedings. 28. 1980-1981 (1996)

Takazaw,K.等人：“吗替麦考酚酯 (MMF) 和抗 LFA-1/ICAM-1 单克隆抗体对延长大鼠同种异体心脏移植存活的协同作用”移植论文。

Miyazaki, J., et al.: "Constructing adenoviral vectors by using the circular from of the adenoviral genome cloned in a cosmid and the Cre-lox Precombination system"Human Gene Ther.. 10. 1845-1852 (1999)

Miyazaki, J., et al.：“利用粘粒中克隆的腺病毒基因组的环状结构和 Cre-lox 预组合系统构建腺病毒载体”Human Gene Ther.. 10. 1845-1852 (1999)

Yanagisawa,S.et al.: "Mapping of Vβll^+ helper T-cell epitopes on mycobacterial antigen in mouse primed with Mycobacterium tuberculosis" Int.Immunol.(印刷中). (1997)

Yanagisawa, S. 等人：“用结核分枝杆菌引发的小鼠分枝杆菌抗原上的 VβII^+ 辅助 T 细胞表位的映射”（Int.Immunol）。

Takatsu K,et al.: "JAK2 and JAK1 are constitutively associate with an interleukin-5 (IL-5) receptor α β c subunit,respectively and are activated upon IL-5 stimulation." Blood. 91. 2264-2271 (1998)

Takatsu K 等人：“JAK2 和 JAK1 分别与白细胞介素 5 (IL-5) 受体 α β c 亚基组成型相关，并在 IL-5 刺激下被激活。” 91. 2264-2271 (1998) ）

Suda,T.,et al.: "Soluble Fas ligand in the joints of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis." Arthritis Theum.41. 657-662 (1998)

Suda,T.,et al.：“类风湿性关节炎和骨关节炎患者关节中的可溶性 Fas 配体。”