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転写因子の欠損に直接起因する発がんにおける基本転写因子TFIIEとTFIIHの役割

碱性转录因子TFIIE和TFIIH在转录因子缺陷直接致癌中的作用

基本信息

批准号：
11139242
负责人：
大熊芳明
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139242/
关键词：
転写 TFIIH PolII CTD リン酸化色素性乾皮症 DNA傷害 TFIIE

项目摘要

1.TFIIHのキナーゼ活性の基質特異性と転写におけるPolIIの特異的リン酸化の解析PolII最大サブユニットのC末の7アミノ酸の繰り返し構造(CTD)のセリン残基リン酸化は転写の伸長過程に大きく関わり、その異常で発がんに至る疾患が複数見出されている。このCTDリン酸化を転写開始の際に行うTFIIHの基質特異性とPolIIの転写との関連を追及した。ヒトTFIIHを用いてCTDリン酸化部位を決定したところ、CTD配列の2番目と5番目のセリン残基をリン酸化した。特に5番目のセリンのリン酸化は転写開始複合体の中でTFIIEにより特異的に誘導され、転写伸長への移行との関連性が考えられる。2.TFIIHの欠損に起因する発がん患者細胞からの欠損TFIIHの活性の解析TFIIHは、紫外線等によるDNA傷害の修復にも関与し、2個のサブユニットXPBとXPDの一方の変異で発がんを伴う色素性乾皮症が発症する。我々は、TFIIHのXPBかXPDに変異を有する患者の欠損TFIIHと正常なTFIIHの機能を比較した。すると、XPB変異TFIIHは転写活性に大きな低下が見られるが、PolIIリン酸化活性の低下は小さいこと、一方XPD変異TFIIHには、転写活性の低下とPolIIリン酸化活性の低下の両方が見られた。3.TFIIHのDNA修復反応における他の修復因子との協調的制御機能の解析我々は、これまでTFIIHが遺伝子DNA上の紫外線、薬剤等による傷害部位にDNA修復因子が集まり修復する際に、形成される複合体内で損傷を認識するXPCと損傷DNA部位の3'側を切断するXPGの2者に結合することを見出している。今回、これら因子がTFIIHと相互作用し、その際紫外線、薬剤により損傷を生じたDNAとの相互作用の効率は、損傷の無いものより高いことを明らかにした。

1. The matrix specificity of TFIIH activity and the analysis of PolII specific amino acid residues of PolII maximum structure (CTD) are discussed. TFIIH matrix specificity and PolII matrix specificity are tracked at the beginning of the CTD acidification process. TFIIH was used to determine the acidification site of CTD residues, and the 2nd and 5th amino acid residues of the CTD sequence were independently acidified. In particular, TFIIE is a specific induction factor in the initiation complex, and the relationship between the migration and the elongation of TFIIE is examined. 2. The cause of TFIIH deficiency and the analysis of TFIIH activity in patients with cell deficiency TFIIH is related to the repair of DNA damage caused by TFIIH, ultraviolet rays, etc., and two different types of TFIIH are associated with xeroderma pigmentosum. The difference between TFIIH XPB and TFIIH XPD is that the patient has lost TFIIH and TFIIH function. XPB and TFIIH are different from each other in terms of writing activity and acidification activity. XPD and TFIIH are different from each other in terms of writing activity and acidification activity. 3. Analysis of the coordinated regulatory function of TFIIH DNA repair response factors and other repair factors in the damaged site of TFIIH DNA. Now, this factor is TFIIH interaction, UV radiation, DNA damage, DNA interaction, DNA damage, DNA damage, DNA damage.