チューブリンを分子標的とした新しい抗腫瘍物質の探索と開発

以微管蛋白为分子靶标的新型抗肿瘤物质的研究与开发

• 批准号: 11140205
• 负责人: 繁森 英幸
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140205/
• 关键词: 日本産イチイ; チューブリン; 重合阻害活性; 微小管脱重合阻害活性; P-糖蛋白質阻害活性; 耐性克服作用; タキサン化合物; ペプチド

チューブリンに作用を示す化合物はDNA複製を阻害する多くの抗癌剤が効力を失った癌に対しても有効であると期待されている。これまでに広範囲な天然物を材料として微小管脱重合阻害活性を指標としてスクリーニングを行い、日本産イチイから顕著な活性を示す数種のタキサン化合物を単離してきた。また、タキサン化合物のいくつかに多剤耐性癌細胞に対する克服作用のあることも見い出した。そこで本研究では、さらにチューブリン重合阻害および微小管脱重合阻害活性を指標としてスクリーニングを行うとともに耐性克服作用についても検討し、新しい抗腫瘍物質の探索および開発を行った。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。チューブリン重合阻害ならびに微小管脱重合阻害活性を指標にして、種々の天然物より活性成分の検索を行った結果、数種の活性物質を見い出した。(1)ノゲイトウCelosia argenteaの種子より単離した二環性の環状ペプチドであるモロイジンには、コルヒチンよりも強いチューブリン重合阻害活性が認められた。(2)日本産イチイTaxus cuspidataの種子より単離した新規タキサン化合物タキセゾピジンKおよびLに、顕著な微小管脱重合阻害活性が認められた。タキソールの微小管脱重合阻害活性の発現に重要とされるフェニルイソセリン基やオキセタン環の両方をもたないタキサン化合物に、微小管脱重合阻害活性が認められたのは興味深い。また、タキセゾピジンKの関連化合物タキサスピンDは、タキソールと同様にウニ受精卵における紡錘体の異常形成を引き起こすことがわかった。(3)日本産イチイより単離したタキサン化合物タキシニンを用いて種々誘導反応を行い、40種の化合物を合成した。これらの化合物についてP-糖蛋白質阻害活性を調べた結果、2種の化合物に顕著な活性が認められた。

A compound that inhibits DNA replication The activity of natural materials and micro-tubes is shown in the index of activity of natural materials and micro-tubes. The effect of the compound on the resistance of cancer cells was studied. In this study, we investigated and developed new anti-tumor materials for the detection and development of anti-tumor materials. The following is a summary report of the research results of this year. The detection results of several active substances in natural substances are shown in this paper. (1)The seeds of Celosia argentea are isolated from each other, and the cyclic resistance is recognized. (2)Japanese Taxus cuspidata seed separation new compound separation K and L, small tube separation inhibition activity The development of micro-tube reclosing resistance activity is very important. The development of micro-tube reclosing resistance activity is very interesting. The related compounds of the two groups were identified as abnormal spindle formation in zygotes. (3)The synthesis of 40 kinds of compounds in Japan The results showed that the P-glycoprotein inhibitory activity of these compounds was modulated, and the inhibitory activity of 2 compounds was recognized.

项目成果

H. Hosoyama: "Unusual boron trifluoride-catalyzed reactions of taxinine derivatives with α- and β-4(20)-epoxides"Tetrahedron Lett.. 40. 2149-2152 (1999)

H. Hosoyama：“紫杉宁衍生物与 α- 和 β-4(20)-环氧化物的异常三氟化硼催化反应” Tetrahedron Lett.. 40. 2149-2152 (1999)

H.Morita: "Antimititic activity of moroidin, a bicyclic peptide from the seeds of Celosia argentea"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10(in press). (2000)

H.Morita：“Moroidin 的抗螨活性，一种来自 Celosia argentea 种子的双环肽”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10（印刷中）。

H.Shigemori: "Taxezopidines J, K, and L, new taxoids from Taxus cuspidata inhibiting Ca^<2+>-induced depolymerization of microtubules"Tetrahedron. 55. 2553-2558 (1999)

H.Shigemori：“紫杉吡啶J、K和L，来自东北红豆杉的新紫杉烷抑制Ca^2诱导的微管解聚”四面体。

H.Hosoyama: "Modulation of multidrug resistance in tumor cells by taxinine derivatives"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 9. 389-394 (1999)

H.Hosoyama：“通过紫杉宁衍生物调节肿瘤细胞的多药耐药性”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 9. 389-394 (1999)

H.Hosoyama: "Further unexpected boron trifluoride-catalyzed reactions of taxoids with α-and β-4(40)-epoxides"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 8. 449-452 (2000)

H.Hosoyama：“紫杉烷与 α-和 β-4(40)-环氧化物的进一步意想不到的三氟化硼催化反应”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1。8. 449-452 (2000)。