放射線感受性増強効果を有する遺伝子を用いた遺伝子導入放射線治療強化療法の開発

利用增强放射敏感性的基因开发基因转移放射治疗强化疗法

• 批准号: 11140248
• 负责人: 加藤 修
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140248/
• 关键词: アポトーシス; ストレス応答; 転写因子; 放射線治療; 遺伝子治療

電離放射線などのストレスにより発現が誘導され、放射線誘導アポトーシスを増強する機能を持つZK1遺伝子産物のがん細胞における機能について以下の点を明らかにした。1.ZK1遺伝子産物は導入した全ての細胞株(ヒト上顎がん由来の扁平上皮がん細胞株SCC-TF、子宮頚がん細胞株HeLaや白血病細胞株U937)において、その放射線感受性を数倍増加させた。2.ZK1遺伝子産物は、放射線のみならずH_2O_2や温熱刺激などのストレスによる細胞死を増強させた。3.U937細胞に抗腫瘍剤であるVP-16を曝露することによりZK1mRNAの発現が著しく誘導されることが明らかとなった。さらに、ZK1蛋白強制発現細胞は親株よりもVP-16に対して高い感受性を示した。ZK1遺伝子は、電離放射線曝露だけでなく抗腫瘍剤であるVP-16曝露によっても発現が誘導され、さらに、電離放射線、温熱刺激、抗腫瘍剤という種々のストレスによる細胞死を増強させる働きがあることが明らかとなった。また、扁平上皮がんや白血病などがん細胞の種類を問わず同様の機能を持っていることが認められた。以上の結果から、ZK1遺伝子をがん細胞に導入する遺伝子治療をあらかじめ施行することにより従来のがん治療(放射線療法、化学療法、温熱療法等)の治療効果を増強させる可能性があることが強く示唆された。今後は、ヌードマウス移植腫瘍を用いてin vivoにおける効果を確認する予定である。また、ZK1遺伝子産物はzinc finger型転写因子として働くことが予想され、その標的遺伝子はアポトーシスのシグナル伝達経路に関与している可能性があり、その標的遺伝子も含めて解析する予定である。

The function of ionizing radiation induction and radiation induction enhancement is to maintain the function of ZK1 gene products in cells. 1. ZK1 gene products were introduced into all cell lines (SCC-TF, HeLa, U937), and their radiosensitivity increased several times. 2. ZK1 gene products are enhanced by radiation, H2O2 and thermal stimulation. 3. The expression of ZK1 mRNA in U937 cells was induced by VP-16. ZK1 protein stress induced cell lines showed high sensitivity to VP-16. ZK1 gene expression is induced by VP-16 exposure to ionizing radiation, hyperthermia, anti-tumor agents, and cell death is enhanced by ionizing radiation. The cell type and function of squamous epithelium are different. As a result of the above results, it is possible to introduce ZK1 gene into GAN cells and perform gene therapy. This makes it possible to increase the therapeutic effectiveness of recent GAN therapies (radiotherapy, chemotherapy, thermotherapy, etc.). In the future, we will confirm the results of transplantation. ZK1 gene product is a zinc finger type gene expression factor, and the probability that the target gene is related to the gene expression pathway and the analysis of the target gene is predetermined.

项目成果

Konishi,N.: "Defective proliferation of primitive myeloid progenitor cells in patients with severe congenital neutropenia."Blood. 94. 4077-4083 (1999)

Konishi,N.：“严重先天性中性粒细胞减少症患者的原始骨髓祖细胞增殖缺陷。”血液。

Hirata,S.: "Expression of drug resisitance-related genes in head and neck squamous cell carcinoma and normal mucosa."Japanese Journal of Cancer Research. 91. 84-90 (2000)

Hirata,S.：“头颈鳞状细胞癌和正常粘膜中耐药相关基因的表达。”日本癌症研究杂志。

Kuramoto,K.: "ZK7, a novel zinc finger gene, is induced by vascular endothelial growth factor and inhibits apoptotic cell death in hematopoietic cells."Cancer Research. 60. 425-430 (2000)

Kuramoto,K.：“ZK7 是一种新型锌指基因，由血管内皮生长因子诱导，可抑制造血细胞的凋亡细胞死亡。”癌症研究。

Oguri,T.: "Induction of gamma-glutamyl cycteine synthetase gene expression by platinum drugs in peripheral mononuclear cells of lung cancer patients."Annals of Oncology. 10. 455-460 (1999)

Oguri,T.：“铂类药物在肺癌患者的外周单核细胞中诱导γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶基因表达。”肿瘤学年鉴。