ヒト消化器癌において化学療法感受性を規定する遺伝子学的諸因子の同定

确定决定人类胃肠道癌症化疗敏感性的遗传因素

• 批准号: 11140254
• 负责人: 前原 喜彦
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140254/
• 关键词: ミスマッチ修復; マイクロサテライト不安定性; 化学療法感受性; p53

本年度は主に、5-FUの感受性を規定する諸因子について解析を行なった。具体的には5-FUによるDNA障害に対する細胞応答が、p53やミスマッチ修復能とどのように関連しているのかを、複数の癌及び正常線維芽細胞株を用いて詳細に検討した。その結果、p53は細胞周期の変化には大きく関与しているものの、5-FU感受性を直接規定するものではないことが明らかになった(投稿中)。また、5-FUの標的酵素であるチミジル酸合成酵素が同様に抑制されている状態では、ミスマッチ修復異常細胞は正常細胞に比較して5-FU感受性が低く、ミスマッチ修復が5-FU感受性規定因子として関与している可能性が示唆された(投稿中)。さらにミスマッチ修復遺伝子MSH2のノックアウトマウス由来の胚線維芽細胞株と正常細胞を用いて5-FU感受性を比較した結果、正常細胞の方がMSH2遺伝子欠損細胞よりも5-FU感受性が高いことが明らかになった。今後、他のミスマッチ修復遺伝子欠損細胞を用いて同様の検討を行なうとともに、これらの遺伝子欠損株に遺伝子導入し、ミスマッチ修復能を回復させた場合の5-FU感受性についても検討する予定である。なお、マイクロサテライト不安定性解析によりミスマッチ修復能を正確にこれを評価する方法を確立してきたが、既に800例以上の症例に関して解析を終了した。特に、胃癌、大腸癌、食道癌では多数の陽性症例を同定するに至っている。これらの症例ではp53遺伝子変異の有無も確認しており、将来的にはp53やミスマッチ修復能と化学療法の奏功度との関連を議論できるものと考える。このように、DNA修復能を正確に評価する基本解析系の開発を軸とし、これを用いた細胞株、臨床検体両者の解析を両輪として研究を進めている。今後はDNA修復遺伝子以外の因子にも注目し、抗癌剤感受性を規定する遺伝子学的諸因子の同定に向けて研究を進めていきたい。

This year, the sensitivity of 5-FU is regulated by various factors. Specific 5-FU DNA damage related to cell response, p53 and cell repair ability, and the relationship between multiple cancer and normal cell lines were studied in detail. Results: p53 cell cycle changes are directly regulated by 5-FU susceptibility (in submission). 5-FU target enzymes are inhibited in the same way as 5-FU target enzymes, and the possibility of 5-FU target enzymes to repair abnormal cells is shown in comparison with normal cells (submission). The 5-FU sensitivity of normal cells was compared with that of MSH2 cells. The sensitivity of normal cells to 5-FU was higher than that of MSH2 cells. In the future, we will carry out the same research on the application of 5-FU to repair the defective cells, introduce the defective cells, restore the 5-FU sensitivity, and determine the future of the research. The analysis of instability in more than 800 cases has been completed. Most of the positive cases of gastric cancer, colorectal cancer and esophageal cancer were identified simultaneously. The p53 gene is different from the p53 gene, and the p53 gene is different from the p53 gene in the p53 gene. DNA repair can be evaluated correctly, and the development of cell lines and clinical models can be improved. In the future, we will focus on factors other than DNA repair genes and further research on the identification of various factors in genetics to determine susceptibility to anticancer agents.

项目成果

沖英次 他: "Reduced expression of p33ING1 and the relationship with p53 expression in human gastric cancer"Cancer Lett. 147. 157-162 (1999)

Eiji Oki 等人：“人胃癌中 p33ING1 的表达减少以及与 p53 表达的关系”Cancer Lett. 147. 157-162 (1999)

徳永えり子 他: "Diminished expression of ING1 mRNA and the correlation with p53 expression in breast cancers"Cancer Lett. (in press).

Eriko Tokunaga 等人：“乳腺癌中 ING1 mRNA 表达减少及其与 p53 表达的相关性”Cancer Lett。

前原喜彦 他: "Overexpression of heat shock protein HSP70-family and p53 protein and prognosis for patients with gastric cancer"Oncology. (in press).

Yoshihiko Maehara 等人：“热休克蛋白 HSP70 家族和 p53 蛋白的过度表达与胃癌患者的预后”肿瘤学（正在出版）。

前原喜彦 他: "Prognostic value of p53 protein expression for patients with gastric cancer. -a multivariate analysis"Br J Cancer. 79. 1255-1261 (1999)

Yoshihiko Maehara 等人：“p53 蛋白表达对胃癌患者的预后价值。-多变量分析”Br J Cancer. 79. 1255-1261 (1999)

沖 英次 他: "Mutated gene-sprcific phenotype of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair."Oncogene. 18. 2143-2147 (1999)

Eiji Oki 等人：“DNA 错配修复缺陷的人结直肠癌细胞系中二核苷酸重复不稳定性的突变基因特异性表型”。Oncogene。18. 2143-2147 (1999)