ヒト消化器癌において化学療法感受性を規定する遺伝子学的諸因子の同定

确定决定人类胃肠道癌症化疗敏感性的遗传因素

• 批准号: 10153250
• 负责人: 前原 喜彦
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153250/
• 关键词: ミスマッチ修復; マイクロサテライト不安定性; 化学療法感受性; p53

本年度は主に、p53と抗癌剤感受性についてのin vitro、in vivoの検討が終了した。in vitroの研究では、消化器癌の細胞株においてもp53の遺伝子異常をもつものでは抗癌剤の感受性が低く、しかも抗癌剤によるアポトーシスが誘導されないことを明らかにした(Yamamoto,M.et al.Cancer Chemother Pharmacol 43:43-49,1999)。ヌードマウスを用いたin vivoの検討においては、抗癌剤の感受性はアポトーシスの誘導と明らかな相関を認めたが、p53の異常とは必ずしも相関しなかった(Oki,E.et al.Br J Cancer 78:625-630,1998)。ミスマッチ修復系ついてはこれまで、正確にこれを評価する方法を確立してきたが、現在はミスマッチ修復欠損マウス線維芽細胞の5-FUの感受性について解析を行っている。今後はミスマッチ修復遺伝子の発現ベクターを用いた解析を進めていく予定である。また、極めて興味深い結果を得た5FUに加え、現在シスプラチンによる解析も行っている。シスプラチンについてはミスマッチ修復に加えヌクレオチド除去修復もその感受性に関与することが予想されている。ヌクレオチド除去修復能を臨床的に評価可能な解析系の構築も今後は行っていきたい。一方、臨床検体を用いたミスマッチ修復異常の検索は既に500例以上の解析を終了し、胃癌、大腸癌、食道癌、などで既に多数の陽性症例を同定するに至っている。これらの陽性症例はp53異常と各症例の化学療法の奏効度などの臨床データが得られるにはまだ相当の時間を要すると考えられる。これらの検討に加え本年度は、以前確立した解析系で、真にどのようなミスマッチ修復遺伝子異常が検索することが可能であるかも明らかにした(Oki,E.et al.Oncogene 18:2143-2147,1999)。このように、DNA修復能を正確に評価する基本解析系の開発を軸とし、これを用いた細胞株、臨床検体両者の解析を両輪として研究を進めている。今後はDNA修復遺伝子以外の因子の関与にも注意を払い、抗癌剤感受性を規定する遺伝学的諸因子の同定に向けて研究を進めていきたい。

This year, the main, p53 and anti-cancer agent sensitivity tests in vitro and in vivo have been completed. In vitro studies, cell lines from digestive cancer have been found to be sensitive to low levels of p53 gene expression and to anticancer agents (Yamamoto, M. et al. Cancer Chemother Pharmacol 43:43 - 49, 1999). The sensitivity of anti-cancer agents to p53 is related to the induction of p53 in vivo (Oki, E. et al. Br J Cancer 78:625 - 630, 1998). The method of correct evaluation of 5-FU in repair system was established. The sensitivity analysis of 5-FU in repair line cells was carried out. In the future, we will continue to analyze the development of repair tools. 5 FU, 5, 5 FU, 5 FU, 5, 5, 5 FU, 5, 5, For example, if you want to repair the damaged tissue, you can remove the sensitivity of the damaged tissue. The clinical evaluation of the possible analytical system for the removal of repair defects will be carried out in the future. The analysis of more than 500 cases of abnormal diagnosis in one prescription, clinical examination, and repair was completed, and most of the positive cases of gastric cancer, colorectal cancer, and esophageal cancer were determined simultaneously. These positive cases are p53 abnormal, and the chemotherapy effect of each case is different from that of other cases. In addition to this review, this year, due to the previously established analytical system, it is possible to detect abnormalities in the repair of genetic defects in the real world (Oki, E. et al. Oncogene 18:2143 - 2147, 1999). DNA repair can be evaluated correctly, and the development of cell lines and clinical models can be improved. In the future, the relationship between factors other than DNA repair genes and the identification of genetic factors for the regulation of anticancer susceptibility will be further studied.

项目成果

沖英次 他: "Induction of apoptosis in human tumor xenografts after oral administration of uracil and tegafur to nude mice bearing tumours." Br Cancer. 78. 625-630 (1998)

Eiji Oki 等人：“对携带肿瘤的裸鼠口服尿嘧啶和替加氟后诱导人肿瘤异种移植物凋亡。”78. 625-630 (1998)

前原喜彦 他: "Prognostic value of p53 protein expression for patients with gastric cacner.-a multivariate analysis" Br J Cancer. 79. 1255-1261 (1999)

Yoshihiko Maehara 等人：“p53 蛋白表达对胃癌患者的预后价值。-多变量分析”Br J Cancer 79. 1255-1261 (1999)

前原喜彦 他: "Tumor angiogenesis and micrometastasis in bone marrow of patients with early gastric cancer." Clin Cancer Res. 4. 2129-2134 (1998)

Yoshihiko Maehara 等人：“早期胃癌患者骨髓中的肿瘤血管生成和微转移”，《临床癌症研究》4. 2129-2134 (1998)。

沖 英次 他: "Mutated gene-sprcific phenotype of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair."Oncogene. 18. 2143-2147 (1999)

Eiji Oki 等人：“DNA 错配修复缺陷的人结直肠癌细胞系中二核苷酸重复不稳定性的突变基因特异性表型”。Oncogene。18. 2143-2147 (1999)

前原喜彦 他: "Role of transforming growth factor-β 1 for invasion and metastasis in gastric carcinoma." J Clin Oncol(in Press).

Yoshihiko Maehara 等人：“转化生长因子-β 1 对胃癌侵袭和转移的作用。”J Clin Oncol（出版中）。