ヒト消化器癌において化学療法感受性を規定する遺伝学的諸因子の同定

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I.DNA修復と抗癌剤感受性(1)ミスマッチ修復活性を正確に評価できる系の開発種々のDNA修復系のなかでもミスマッチ修復系は抗癌剤がもたらすDNA障害に深く関与していると考えられる。これまで、遺伝子の変異が未知である細胞や組織検体のミスマッチ修復活性を評価する方法としてはマイクロサテライト不安定性解析があったが、従来法は方法論的に問題の多いものであった。われわれは近年著しい発達を見せている蛍光標識による核酸泳動技術を導入して、正確で客観的な新しいマイクロサテライト不安定性解析法を構築し、既に発表した(Nucleic Acids Res.25:3415-3420,1997)。この系の完成により、ミスマッチ修復遺伝子の変異が知られていないものについても正確にミスマッチ修復異常が検索できるようになり、この研究計画において重要な進歩となった。(2)ミスマッチ修復異常と抗癌剤感受性について1)の研究を受けて、7種のヒト大腸癌細胞細胞株のマイクロサテライト不安定性をサブクローン同志を比較することで解析、ミスマッチ修復能を評価した(投稿中)。現在、同じ細胞株において各種抗癌剤の感受性を検討中である。また、多くの臨床検体においてもマイクロサテライト不安定性解析によりミスマッチ修復異常の検索を開始した。II.in vivoにおけるp53遺伝子変異と抗癌剤感受性p53遺伝子の変異の有無が知られている腫瘍細胞株をヌードマウスに移植し抗癌剤、特に5FUの感受性を細胞生物学的に評価したところ、遺伝子型により特異な反応をみせた。とくに抗癌剤が誘導するアポトーシスは細胞種により著しく異なり、p53やその他の細胞死にかかわる遺伝子を評価し抗癌剤感受性を予測することの意義が示された(BritJ Cancer.in press)。