両指向性HIVを支持する新規HIVコレセプターの単離とその解析
支持双向性 HIV 的新型 HIV 辅助受体的分离和分析
基本信息
- 批准号:11161222
- 负责人:
- 金额:$ 1.34万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
- 财政年份:1999
- 资助国家:日本
- 起止时间:1999 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Mip-1α抵抗性R5 HIVの樹立HIVの感染にはその標的細胞上のCD4分子及びケモカイン受容体であるCXCR4ないしCCR5分子がその侵入に必須であり、CXCR4がT細胞株HIV(X4 HIV)、CCR5がマクロファージ指向性HIV(R5)の感染を支持することが明かとなっている。また、HIV感染の病態進行にしたがい、ウイルスはR5からX4へと進化していくと考えられているが、そのメカニズムについては未だ明らかではない。一般にマクロファージ指向性HIV感染はCCR5の正常リガンドであるC-Cケモカイン類、MIP-1α,MIP-1β,RANTESにより阻害され、CXCR4のリガンドであるSDF-1には抵抗性である。そこで、このようなC-Cケモカインの存在がR5からX4への進化と関連しているのではないかと考え、in vitroにおいてR5 HIV感受性T細胞株であるCCR5発現MOLT-4#8(MOLT-4#8/CCR5)を標的細胞として、MIP-1α存在下でR5 HIVからMIP-1α抵抗性ウイルスを樹立し、このような抵抗性の獲得がHIVのR5からX4へのシフトに関与しているかどうか検討した。得られたMIP-1α抵抗性ウイルスは、CD4及びCCR5発現HeLa細胞であるMAGI/CCR5を使用したアッセイ系で、親株のJR-FLと比較して、約4-5倍の耐性を示していた。またウイルスエンベロープのアミノ酸配列上、親株と比較しV2とV3と呼ばれる変異に富んだ領域にそれぞれ単一アミノ酸変異が認められた。すなわち抵抗性HIVのV2領域においてはバリンからメチオニン(V166M)への、V3領域においてはセリンからグリシン(S303G)への変異が生じていた。これらの変異の中で、いずれのアミノ酸変異がその抵抗性付与に関連しているかを検討するために、V2,V3領域単独変異及び両者の変異をもつHIVエンベローブ発現ベクターと、ルシフェラーゼをリポーター遺伝子としてもつHIVとのシュードタイプHIVを作製し、MAGI/CCR5を標的細胞としてMIP-1α抵抗性について検討した。その結果V2及びV3領域の両者の変異がMIP-1α抵抗性に必要であることが判明した。しかしながら、このウイルスのケモカイン受容体利用性は親株と同様にCCR5だけであり、CXCR4へとは変化していなかった。これらの所見より、このようなC-Cケモカインの存在はR5からX4へ進化のプレッシャーとしては機能していないと考えられたが、CCR5を利用しながらC-Cケモカイン抵抗性を獲得するウイルスがin vitroで存在できうることから、HIVのエンベロープの侵入に際してのCCR5認識と、正常リガンドであるMIP-1αのCCR5の認識は、まったく同一ではなく分子学的に差違があることが明かとなった。さらにはエンベロープのCCR5認識にはV3領域が主要な働きをしていることが以前より報告されていたが、今回の所見からV2領域もその認識に関連していることが明かとなった。
CD4 molecules and CCR5 molecules on target cells for Mip-1α-resistant R5 HIV to establish HIV infection are essential for invasion of CXCR4 and CCR5 receptors. CXCR4 and CCR5 support infection of T-cell lines HIV(X4 HIV) and CCR5. The disease state of HIV infection is progressing in the middle, and it is not clear whether it is R5 or X4. In general, C-C, MIP-1 α, MIP-1 β,RANTES, CXCR4 and SDF-1 are resistant to CCR5, MIP-1α,MIP-1β,RANTES and SDF-1. R5, CCR5, MOLT-4#8, CCR5, MOLT-4#8, MOLT-4#8, MOLT-4#8 (MOLT-4#8/CCR5) target cells in the presence of MIP-1α, R5 HIV resistance to MIP-1α was established, and resistance to R5 HIV resistance to X4 HIV resistance was acquired. The results showed that MIP-1α resistance was about 4-5 fold higher than that of CCR5 and MAGI in HeLa cells In addition to the above, it is also possible to compare the differences between the two species. In the V2 domain of HIV resistance, there is a difference between the V2 domain (V166M) and V3 domain (S303G). The differences in resistance are related to the study of HIV, V2,V3 domain differences and differences in HIV development, MAGI/CCR5 target cells and MIP-1 alpha resistance. The results show that differences between the V2 and V3 domains are necessary for MIP-1α resistance. CCR5, CXCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR9, CC CCR5 is used to acquire CCR5 resistance. CCR5 is used to acquire CCR5 recognition. CCR5 recognition is used to acquire CCR5 resistance. CCR5 recognition is used to acquire CCR5 recognition. CCR5 recognition is used to acquire CCまったく同一ではなく分子学的に差违があることが明かとなった。CCR5 knowledge is the key to V3 domain knowledge.
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Maeda Y, Foda M, Matsushita S and Harada S: "Involvememt of both the V2 and V3 region of CCR5-tropic human immunodeficiency virus type-1 envelope for reduced sensitivity to macrophage inflammatory protein 1α."Journal of Virology. 74. 1787-1793 (2000)
Maeda Y、Foda M、Matsushita S 和 Harada S:“CCR5 型人类免疫缺陷病毒 1 型包膜的 V2 和 V3 区域的参与可降低对巨噬细胞炎症蛋白 1α 的敏感性。”病毒学杂志 74。1787-。 1793 (2000)
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- 作者:
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Harada S, and Maeda Y.: "Chemically induced infection of CD4-negative HeLa cells with HIV-1."Microbiology and Immunology. 43. 1077-1086 (1999)
Harada S 和 Maeda Y.:“用 HIV-1 化学诱导 CD4 阴性 HeLa 细胞感染。”微生物学和免疫学。
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