ケモカイン抵抗性HIVの作製及びその解析

趋化因子抗性 HIV 的产生和分析

• 批准号: 10180222
• 负责人: 前田 洋助
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180222/
• 关键词: HIV; ケモカイン; ケモカイン受容体; 細胞指向性; 耐性ウイルス

HIVの細胞内侵入に必要なCD4以外の分子として、ケモカイン受容体であるCCR5及びCXCR4が1995年から1996年にかけて同定され、それぞれマクロファージ指向性HIV及びT細胞株指向性HIVの感染を支持することが判明した。またHIVは、通常マクロファージ指向性HIVすなわちCCR5を使用するウイルス(R5)としてヒトに感染し、CCR5のリガンドであるMIP-1α,MIP-1β,RANTESなとのCCケモカインに感受性を有するが、病状進行に従いCCケモカイン抵抗性からT細胞株指向性HIVすなわちCXCR4使用性(X4)を獲得していくことが判明している。本研究ではマクロファージ指向性HIV(R5)からケモカイン抵抗性HIVの分離にin vitroで成功し、その耐性ウイルスの解析から、エンベロープの2番目と3番目の可変領域(V2とV3)の両者のそれぞれ1アミノ酸置換を同定した。またそれぞれ単独の置換では耐性は獲得せず、両者のアミノ酸置換が必要であることを分子生物学的に明かにした。しかしながらこれら2個のアミノ酸置換だけではT細胞株指向性は獲得しておらず、またケモカイン受容体使用もCCR5のみであり、CXCR4の使用を獲得しているわけではなかった。これらの所見よりCCケモカイン耐性の獲得だけではT細胞株指向性の獲得、すなわちCCR5からCXCR4使用への獲得には不十分であり、さらなる複数個のアミノ酸置換が必要であることが示唆された。また以前よりHIVの細胞指向性を決定するウイルス側領域はV3を中心として、V2もその指向性を修飾することが明かになっていたが、今回CCケモカイン耐性獲得にもこの両領域が関連していることを明かとした。

Molecules other than CD4 are necessary for intracellular entry of HIV, including the receptors CCR5 and CXCR4, 1995, 19 In 1996, にかけて同定され, それぞれマクロファージ-directed HIV and びT-cell strain-directed HIV infection were supported by することがdiscovery.またHIVは、Normally マクロファージDirectional HIVすなわちCCR5をUse するウイルス(R 5) CCR5 infection, CCR5 infection, MIP-1α, MIP-1β, RANT ESなとのCCケモカインにsensitivityするが、symptom progressionに従いCCケモカインresistantからT The cell line-specific HIV-specific CXCR4 usability (X4) has been obtained and has been determined. This study focuses on the separation of directed HIV (R5) and resistant HIV success in vitro, analysis of patience in vitro, and analysis of エンベロープの2 Chapter とThe 3rd section of the field of possible change (V2 and V3) is the same as the one with acid replacement.またそぞれ単 unique replacement ではresistant は acquisition せず, 両のアミノがacid replacement necessary であることを に明かにした of molecular biology.しかしながらこれら2 のアミノacid-replacement だけではT cell line directivityはobtained しておらず、またケモThe カイン acceptor is obtained using もCCR5のみであり and CXCR4 using をしているわけではなかった.これらの见よりCCケモカインresistant and acquired, だけではT cell line directivity acquisition, すなわちCCR5からCX CR4 uses への to obtain には not quite enough であり, and さらなる plural のアミノacid replacement が であることが说唆された. The HIV cell directivity is determined by the HIV side field, the V3 center is modified, and the V2 directivity is modified.ることが明かになっていたが, this time CC ケモカイン patiently obtained the にもこの両 domain がrelated していることを明かとした.

项目成果

Morikita,T.et al.: "The V1/V2 region of human immunodeficiency virus type I modulates sensitivity of soluble CD4 neutralization and cellular tropism." AIDS Res Human Retroviruses. 13. 1291-1299 (1997)

Morikita,T.et al.：“I 型人类免疫缺陷病毒的 V1/V2 区域调节可溶性 CD4 中和和细胞向性的敏感性。”

Maeda,Y.et al.: "Altered drug sensitivity,fitness,and evolution of HIV-1 with pol gene mutations confering multi-dideoxynucleoside resistance." J Infect D.177. 1207-1213 (1998)

Maeda, Y. 等人：“pol 基因突变改变了 HIV-1 的药物敏感性、适应度和进化，赋予多脱氧核苷抗性。”