骨組織へのバイオターゲティングに関する研究

点击翻译按钮获取中文摘要

骨組織の2/3は無機質であり、その大部分はハイドロキシアパタイト(HA)である。したがって、HAに対する親和性を薬物に付与すると、その薬物は骨に選択的に作用する可能性が高い。我々は、HAに親和性を示すアスパラギン酸の連続配列(Asp)_6で薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的な作用を示すことを証明した。次に、HAに親和性を示すと考えられるγカルボキシルグルタミン酸(Gla)による薬物修飾について検討した。蛍光物質であるdansilに(Gla)残基を1-3個結合させた化合物を作製した。(Gla)残基の数を増加させるとHAに対する親和性が増加した。次に、これらの化合物をマウスに皮下注射し、蛍光の分布を検討した。(Gla)_3-dansilを投与した場合に、骨に特異的に蛍光が分布しおり、その他の組織には蛍光が観察されなかった。そこで、(Gla)_3-estradiolを作製し、この化合物の骨特異性について、卵巣摘出(OVX)マウスを用いて検討をおこなった。OVXマウスにおいては、骨量の減少と子宮の萎縮が起き、OVXマウスにestradiolを投与すると、骨量の回復と子宮の肥大が起きる。OVXマウスに(Gla)_3-estradiolを投与した場合は、骨量の回復が起きたが、子宮の肥大は観察されなかった。この結果は、(Gla)_3により薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的に作用することを示している。EstradiolはMCF-7細胞(ヒト乳癌細胞株)の増殖を刺激する。(Gla)_3-estradiolはこの細胞の増殖を刺激しないこと、(Gla)_3-estradiolのエストロゲン受容体に対する親和性が低かったことから、(Gla)_3-estradiolはestradiol様作用を示しにくいと考えられる。(Gla)_3-estradiolが骨に特異的に作用するメカニズムとしては、この化合物が骨表面に特異的に吸着し、骨吸収の過程で修飾部位が切られ、活性型のestradiolが放出され、骨に特異的に作用が表れることが考えられる。