骨組織へのバイオターゲティングに関する研究

骨组织生物靶向研究

• 批准号: 12019215
• 负责人: 春日井 昇平
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12019215/
• 关键词: 骨; 薬物輸送; オステオカルシン; 骨粗鬆症; estradiol; 薬物動態

骨組織の2/3は無機質であり、その大部分はハイドロキシアパタイト(HA)である。したがって、HAに対する親和性を薬物に付与すると、その薬物は骨に選択的に作用する可能性が高い。我々は、HAに親和性を示すアスパラギン酸の連続配列(Asp)_6で薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的な作用を示すことを証明した。次に、HAに親和性を示すと考えられるγカルボキシルグルタミン酸(Gla)による薬物修飾について検討した。蛍光物質であるdansilに(Gla)残基を1-3個結合させた化合物を作製した。(Gla)残基の数を増加させるとHAに対する親和性が増加した。次に、これらの化合物をマウスに皮下注射し、蛍光の分布を検討した。(Gla)_3-dansilを投与した場合に、骨に特異的に蛍光が分布しおり、その他の組織には蛍光が観察されなかった。そこで、(Gla)_3-estradiolを作製し、この化合物の骨特異性について、卵巣摘出(OVX)マウスを用いて検討をおこなった。OVXマウスにおいては、骨量の減少と子宮の萎縮が起き、OVXマウスにestradiolを投与すると、骨量の回復と子宮の肥大が起きる。OVXマウスに(Gla)_3-estradiolを投与した場合は、骨量の回復が起きたが、子宮の肥大は観察されなかった。この結果は、(Gla)_3により薬物を修飾すると、その薬物は骨に選択的に作用することを示している。EstradiolはMCF-7細胞(ヒト乳癌細胞株)の増殖を刺激する。(Gla)_3-estradiolはこの細胞の増殖を刺激しないこと、(Gla)_3-estradiolのエストロゲン受容体に対する親和性が低かったことから、(Gla)_3-estradiolはestradiol様作用を示しにくいと考えられる。(Gla)_3-estradiolが骨に特異的に作用するメカニズムとしては、この化合物が骨表面に特異的に吸着し、骨吸収の過程で修飾部位が切られ、活性型のestradiolが放出され、骨に特異的に作用が表れることが考えられる。

Bone tissue <s:1> 2/3 is inorganic であ, そ そ most of <s:1> ハ ドロキシアパタ ト ト ト(HA)である. し た が っ て, HA に す seaborne る affinity を 薬 content に give す る と, そ の 薬 content は bone に sentaku に role す が high い る possibilities. I 々 は, HA に affinity を shown す ア ス パ ラ ギ ン acid の even 続 match column (Asp) _6 で 薬 content を modified す る と, そ の 薬 content は bone に sentaku を な role of す こ と を prove し た. Time に, HA に affinity を shown す と exam え ら れ る gamma カ ル ボ キ シ ル グ ル タ ミ ン acid (Gla) に よ る 薬 content modification に つ い て beg し 検 た. Youdaoplaceholder0 photosubstance であるdansilに(Gla) residues を1-3 combined with させた compound を to prepare た. An increase in the <s:1> number of (Gla) residues を leads to an increase in させるとHAに and an increase in する affinity が. Subcutaneous injection of に and <s:1> れら <s:1> <s:1> ウスに ウスに of <s:1> compound を and 蛍 light <s:1> distribution を検 to discuss た た. (Gla) _3 - dansil を cast with し に た occasions, bone に specific に 蛍 が distribution し お り, そ の he に の organization は 蛍 light が 観 examine さ れ な か っ た. そ こ で, (Gla) _3 - estradiol を as し, こ の compound の bone-specific に つ い て, egg 巣 extraction (OVX) マ ウ ス を with い て beg を 検 お こ な っ た. OVX マ ウ ス に お い て は, decrease bone mass の と の uterine contraction が き, OVX マ ウ ス に estradiol を cast with す る と, bone mass の reply と の uterine hypertrophy が き る. OVX マ ウ ス に (Gla) _3 - estradiol を cast with し は た occasions, bone mass の reply が き た が, uterine hypertrophy of の は 観 examine さ れ な か っ た. こ の results は, (Gla) _3 に よ り 薬 content を modified す る と, そ の 薬 content は bone に sentaku に role す る こ と を shown し て い る. The <s:1> proliferation of Estradiol <s:1> MCF-7 cells (ヒト breast cancer cell line) を stimulates する. (Gla) _3 - estradiol は こ の を stimulate cell の raised colonization し な い こ と, (Gla) _3 - estradiol の エ ス ト ロ ゲ ン by let body に す seaborne る affinity が low か っ た こ と か ら, (Gla) _3 - estradiol は estradiol を others role し に く い と exam え ら れ る . (Gla) _3 - estradiol が bone に specific に role す る メ カ ニ ズ ム と し て は, こ の compound に specific に が bone surface sorption し, bone absorption 収 で の process modification parts cut が ら れ type, active の estradiol が release さ れ, bone に specific に が table れ る こ と が exam え ら れ る.

项目成果

Yokogawa K,Miya K,Sekido T,Higashi Y,Nomura M,Fujisawa R,Morito K,Masamune Y,Waki Y,Kasugai S,Miyamoto K.: "Selective delivery of estradiol to bone by aspartic acid oligopeptide and its effects on ovariectomized mice."Endocrinology. (in press). (2001)

Yokokawa K，Miya K，Sekido T，Higashi Y，Nomura M，Fujisawa R，Morito K，Masamune Y，Waki Y，Kasugai S，Miyamoto K.：“天冬氨酸寡肽选择性地将雌二醇输送到骨及其对卵巢切除的影响

Kasugai S, Fujisawa R, Waki Y, Miyamoto K, Ohya K: "Selective drug delivery system to bone : small peptide(Asp)6 conjugation"Journal of Bone and Mineral Research. 15. 936-943 (2000)

Kasugai S、Fujisawa R、Waki Y、Miyamoto K、Ohya K：“骨选择性给药系统：小肽（Asp）6 缀合”骨与矿物质研究杂志。

Sekido T,Sakura N,Higashi Y,Miya K,Nitta Y,Nomura M,Sawanishi H,Morito K,Masamune Y,Kasugai S,Yokogawa K,Miyamoto K.: "Novel drug delivery system to bone by acidic oligopeptide : Pharmacokinetic characteristics and pharmacological potential."Journal of Dr

Sekido T，Sakura N，Higashi Y，Miya K，Nitta Y，Nomura M，Sawanishi H，Morito K，Masamune Y，Kasugai S，Yokokawa K，Miyamoto K.：“通过酸性寡肽到骨的新型药物递送系统：药代动力学特征