BMPおよびアクチビンの細胞内シグナル伝達機構の解析

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1、哺乳類のSmadでありBMPにより活性化されるSmad1はGCCGnCGC(GCCG box)に結合した。GCCG boxを繰り返し持つレポーターを作製したところ、このレポーターはBMPにより活性化された。さらに、その活性化は細胞株に依存せず、GCCGレポーターはBMPのシグナルを検出する有用な手段であると考えられた。2、Smad6はBMPによりその発現が誘導される抑制型Smadであるが、その転写調節機構について解析した。Smad6の転写調節領域にGCに富むSmad結合部位を同定した。この部分を複数個有するレポーターを作製したところBMPによる活性化がみられた。以上より、この部分がBMPに反応するシスエレメントであると考えられた。3、BMPにより活性化されるSmad1とアクチビンにより活性化されるSmad3とのキメラ分子を作製し、それぞれのDNAへの結合の特異性を決めている部分を同定した。4、DppはショウジョウバエにおけるBMPのホモローグである。ショウジョウバエのSmadであるMadとDppのシグナルを伝えると考えられているSchnurriとがDpp依存的に結合することを見出し、SchnurriがMadの核内でのパートナーであることを示した。5、BMPII型レセプター(BMPR-II)遺伝子のノックアウトマウスを作製した。ヘテロマウスに異常は認められなかったが、ホモマウスは胎生致死であった。原腸陥入、中胚葉の誘導、epiblastの分化に異常がみられ、BMPR-IIが個体発生の初期の段階で重要な役割を果たしていることを示した。