Smadによる細胞増殖制御機構の解明

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(1)新規ショウジョウバエSmadであるdSmad2を同定し、無脊椎動物においてもTGF-β/アクチビン系のシグナル伝達が存在することを明らかにした。また、ショウジョウバエにおいてTGF-βスーパーファミリーのシグナルの下流にあるShnとMadが、レセプター刺激に応じて結合することを見出した。(2)BMPの下流にあるSmad1はLIFの下流にあるSTAT3とp300を介して複合体を形成し、協調的に標的遺伝子の発現を誘導することを示した。(3)Smadは転写因子PEBP2αCと結合した。immunoglobulin Cαプロモーターの転写活性化には両者の協調作用が必要であることを示した。(4)Smadと転写コアクチベーターであるp300との相互作用について検討し、p300内のSmad結合部位を同定した。また、アデノウイルスのoncoproteinであるE1AがSmadに結合することを見出し、E1AがSmadとp300の相互作用を阻害することによりTGF-βのシグナルを抑制することを示した。(5)two-hybrid法を用いてSmad2に結合する蛋白としてproto-oncogeneであるc-Skiを同定した。in vivoではc-SkiはTGF-β依存的にSmad2/3と結合した。また、Smad4とも結合した。Smadはc-Skiを介してhistone deacetylaseであるHDACと複合体を形成し、c-SkiはTGF-βによる転写活性化を抑制した。以上より、Smadはその結合する蛋白に依存して、転写の活性化、抑制の両者の作用を持ち得ることが示された。