TGF-βによる血管壁細胞の増殖調節機構の分子レベルでの解明

从分子水平阐明TGF-β调节血管壁细胞增殖的机制

• 批准号: 11158221
• 负责人: 川畑 正博
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11158221/
• 关键词: TGF-β; Smad; STAT; p300; EIA; c-Ski; dSmad2; PEBP2

(1)新規ショウジョウバエSmadであるdSmad2を同定し、無脊椎動物においてもTGF-β/アクチビン系のシグナル伝達が存在することを明らかにした。また、ショウジョウバエにおいてTGF-βスーパーファミリーのシグナルの下流にあるShnとMadが、レセプター刺激に応じて結合することを見出した。(2)BMPの下流にあるSmad1はLIFの下流にあるSTAT3とp300を介して複合体を形成し、協調的に標的遺伝子の発現を誘導することを示した。(3)Smadと転写コアクチベーターであるp300との相互作用について検討し、p300内のSmad結合部位を同定した。E1AがSmadに結合することを見出し、Smadとp300の相互作用を阻害することによりTGF-βのシグナルを抑制することを示した。(4)two-hybrid法を用いてSmad2に結合する蛋白としてc-Skiを同定した。Smadはc-Skiを介してhistone deacetylaseであるHDACと複合体を形成し、c-SkiはTGF-βによる転写活性化を抑制した。以上より、Smadはその結合する蛋白に依存して、転写の活性化、抑制の両者の作用を持ち得ることが示された。(5)Smadは転写因子PEBP2αと結合することを見出した。immunoglobulin Cαプロモーターの系を用いて、Smad3とPEBP2αCとが同プロモーターにそれぞれ結合すること、またその転写活性化には両者の協調作用が必要であることを示した。SmadはPEBP2αBとも結合する。PEBP2αBは血球形成および血管新生に関与しており、TGF-βがSmad-PEBP2の結合を介して血管新生を調節している可能性が示された。

(1)The new regulation of TGF-β and TGF-β in invertebrates has been proposed. It's not a bad idea. It's a bad idea. (2)BMP downstream Smad1 LIF downstream STAT3 p300 complex formation, coordination of target gene expression induction. (3)Smad binding sites within p300 are identified in the interaction between Smad and p300. E1A binding to Smad and Smad p300 interaction inhibition (4) The two-hybrid method is used to determine the protein binding with Smad2. Smad inhibits the formation of HDAC complex by histone deacetylase and the activation of TGF-β by c-Ski. The above, Smad binding protein dependence, writing activation, inhibition of the role of the person to maintain this (5)Smad writes the factor PEBP2 α. Immunoglobulin Cα is the most important component of the system, and Smad3 and PEBP2α are the most important components of the system. Smad is PEBP2αB. The possibility that PEBP2 αB is involved in the regulation of angiogenesis through Smad-PEBP2 binding is also discussed.

项目成果

Nakashima, K., et al.: "Synergistic signaling in fetal brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300."Science. 284-5413. 479-482 (1999)

Nakashima, K. 等人：“STAT3-Smad1 复合物通过 p300 桥接，在胎儿大脑中产生协同信号传导。”科学。

Yanagisawa J.et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators"Science. 283・5406. 1317-1321 (1999)

Yanagisawa J.等：“转化生长因子-β和维生素D信号通路在SMAD转录共激活剂上的融合”Science 283·5406（1999）。

Hanai J.-i.et al.: "Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBF with Smads : Synergistic induction of the immunoglobulin germline Cα promoter"J.Biol.Chem.. 274・44. 31577-31582 (1999)

Hanai J.-i.et al.：“PEBP2/CBF与Smads的相互作用和功能协作：免疫球蛋白种系Cα启动子的协同诱导”J.Biol.Chem.. 274・44（1999）。

Das P.et al.: "Drosphila dSmad2 and Atr-I transmit activin/TGF-β signals"Genes Cells. 4・2. 123-134 (1999)

Das P. 等人：“果蝇 dSmad2 和 Atr-I 传递激活素/TGF-β 信号”基因细胞 4·2。

Nishihara, A., et al.: "E1A inhibits transforming growth factor-β signaling through binding to Smad proteins."J.Biol.Chem.. 274-40. 28716-28723 (1999)

Nishihara, A. 等人：“E1A 通过与 Smad 蛋白结合抑制转化生长因子-β 信号传导。”J.Biol.Chem. 274-40 (1999)。