Smadによる細胞増殖制御機構の解明

Smads阐明细胞增殖控制机制

• 批准号: 10151255
• 负责人: 川畑 正博
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151255/
• 关键词: TGF-β; DPC4; Smad; 癌抑制遺伝子; セリン・スレオニンキナーゼ型レセプター

(1) ショウジョウバエの新規SmadであるMedeaおよびdSmad2を同定した。これらのSmadの機能を生化学的に解析することにより、Smadによるシグナル伝達はショウジョウバエと哺乳類との間で保存されていることを明らかにした。(2) Smad2およびSmad3はTGF-β刺激の無い状態では単量体として存在し、TGF-βレセプターによりリン酸化されるとホモ多量体およびSmad4とのヘテロ複合体を形成した。Smad3のホモ多量体およびSmad3-Smad4のヘテロ多量体のいずれもDNAへの結合能を示した。(3) Smad2およびSmad3はTGF-βの刺激に応じて転写コアクチベーターであるp300と結合した。p300はTGF-βによるレポーターの活性化を促進した。一方、p300と結合するアデノウィルス蛋白であるE1AはTGF-βの転写活性化を阻害した。以上よりTGF-βによる転写活性化にはp300(あるいはCBP)が必要であると考えられた。(4) 大腸癌で見出されているSmad2の変異をSmad3に導入した。変異型Smad3はレセプターに強固に結合し、野生型のSmad2あるいはSmad3のリン酸化を阻害し、TGF-βによる転写活性化およびHaCat細胞の増殖抑制を抑制した。以上より、この変異は、単にSmadの機能を喪失させるのみならず、dominant-negativeな作用により、発癌に積極的に寄与している可能性が示唆された。(5) RER-negativeのHNPCCにおいてもTGF-βII型レセプターのgermline mutationを見出し、TGF-βが大腸E発生に抑制的に作用していることをより一般的に示した。

(1)It's a new rule. It's a new rule. The function of Smad is analyzed in biochemistry, and the function of Smad is analyzed in biology. (2)Smad2 and Smad3 are in the absence of TGF-β stimulation, and the presence of TGF-β in the absence of TGF-β stimulation. Smad3-Smad 4-Smad 4-Smad3-Smad3-Smad4-Smad 4-Smad 3-Smad4-Smad 3-Smad4-Smad 4-Smad 3-Smad 4-Smad 4-Smad (3)Smad2 and Smad3 respond to TGF-β stimulation, and the p300 is combined. p300 promotes the activation of TGF-β. E1A inhibits the transcription activity of TGF-β by binding to p300. The above TGF-β(4)Colorectal cancer is seen in the presence of Smad2 and Smad3. Smad3 is strongly associated with wild-type Smad2, which inhibits Smad3 acidification, TGF-β activation, and growth inhibition of HaCat cells. The above differences indicate the possibility of Smad's loss of function, dominant-negative effect, positive effect and middle effect. (5)The role of TGF-β in inhibition of E production in large intestine was shown in the presence of TGF-βII in HNPCC.

项目成果

Kawabata,M., et al.: "Smad proteins exist as monomers in vivo and undergo homo-and hetero-oligomerization upon activation by serine/threonine kinase receptors." EMBO J.17・14. 4056-4065 (1998)

Kawabata, M., et al.：“Smad 蛋白在体内以单体形式存在，并在丝氨酸/苏氨酸激酶受体激活后发生同源和异源寡聚化。” EMBO J.17·14 (1998)。

Nishihara,A.,et al.: "Role of p300,a transcriptional coactivator,in signalling of TGF-β." Genes Cells. 3・9. 613-623 (1998)

Nishihara, A., et al.：“转录共激活因子 p300 在 TGF-β 信号转导中的作用。” 613-623 (1998)。

Goto,D.,et al.: "A single missense mutant of Smad3 inhibits activation of both Smad2 and Smad3,and has a dominant negative effect on TGF-β signals." FEBS Lett. 430・3. 201-204 (1998)

Goto, D., et al.：“Smad3 的单一错义突变体抑制 Smad2 和 Smad3 的激活，并对 TGF-β 信号产生显着的负面影响。” FEBS Lett 201-204 (1998)。

Yanagisawa,J.,et al.: "Convergence of transforming growth factor-β and vitamin D signaling pathways on SMAD transcriptional coactivators." Science. 印刷中.

Yanagisawa, J. 等人：“转化生长因子-β 和维生素 D 信号通路在 SMAD 转录共激活因子上的融合”，正在出版。

Inoue,H.,et al.: "Interplay of signal mediators of Dpp : Molecular characterization of Mothers against dpp,Medea.and Daughters against Dpp." Mol.Biol.Cell. 9・8. 2145-2156 (1998)

Inoue, H., et al.：“Dpp 信号介质的相互作用：母亲针对 dpp、Medea. 和女儿针对 Dpp 的分子特征” 9・8 (1998)。