Smadがん抑制遺伝子産物による細胞増殖制御機構の解明

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TGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達因子であり、癌抑制遺伝子としても注目されているSmadについて検討し以下の知見を得た。Smadファミリーの新しいメンバーとしてSmad6を同定した。生化学的解析からSmad6はTGF-βレセプターと安定に結合し、TGF-βのシグナルを伝えるSmad2のリン酸化を抑制することを明らかにした。Smad6はさらに、Smad2のSmad4との複合体形成、TGF-βによる転写活性化を抑制した。一方、Smad6はTGF-βスーパーファミリーに属するBMPのシグナル伝達も抑制するとともに、BMPによりその発現が誘導されることが見い出された。したがって、Smad6はBMPのシグナル伝達においてnegative feedbackループを形成していることが明らかとなった。これまで、Smad2とSmad3はそれぞれがSmad4と複合体を形成し、独立にシグナルを伝えると考えられていたが、われわれはSmad2とSmad3がTGF-βに依存して結合することを示し、これらが共同してTGF-βのシグナルを伝える可能性があることを明らかにした。また、Smad2をbaitにしたtwo-hybridスクリーニングから複数のクローンを同定しており、現在その機能の解析を進めている。Smad遺伝子のターゲッティングも進行中である。