細胞内情報伝達高分子の分子レベル機能解明にむけた合成化学的アプローチ

合成化学方法阐明细胞内信号聚合物的分子水平功能

• 批准号: 12045219
• 负责人: 金井 求
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12045219/
• 关键词: 細胞内情報伝達; 医薬リード化合物; プロテインキナーゼC; デカーシン; 触媒的不斉エポキシ化; 触媒的不斉全合成; ガルスベリンA; アルツハイマー病

我々は、独自に開発した触媒的不斉反応を鍵工程として医薬リード化合物を効率的に合成し、これらの化合物をツールとして生物機能解明にアプローチするというスタンスで研究を行っている。本年度は反応性の高いエノンのエポキシ化触媒を開発し、単純な構造で比較的強いプロテインキナーゼC(PKC)活性化能を有するDecursinの全合成を達成した。当研究室はすでにランタノイド-BINOL錯体を用いた一般性の高いエノンの触媒的不斉エポキシ化反応を開発していた。しかし、本触媒ではDecursin合成の基質となる反応性の低いエノン1に対しては満足の行く結果を得ることができなかった。それに対してランタン-BINOL-Ph_3As=O=1:1:1の錯体を触媒とする新規反応系では、室温5時間で収率90%,93%eeのエポキシケトン2を得るこができた。X線結晶構造解析等の分光学的手法を用いて本触媒反応機構を提唱した。エポキシドを還元的に開環の後、Pd触媒を用いるカップリング反応により短工程、高収率でDecursinを触媒的不斉合成することができた。今後、フォトアフィニティーラベリング等の手法を用いて、活性発現機構の解明に取り組んでいく予定である。また、高活性を有するアルデヒドのシアノシリル化触媒4をルイス酸-ルイス塩基複合多点制御概念から設計、合成した。本触媒は糖を基本骨格としており、ルイス酸アルミニウムによるアルデヒドの活性化とルイス塩基ホスフィンオキシドによるTMSCNの活性化を同時に位置を定めて行うことにより反応促進、立体制御をおこなう。本反応を鍵工程として、コリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)誘導能を有しアルツハイマー病の治療薬として期待されるGarsubellin Aの合成研究をおこなっている。現在までのところ8位プレニル基を有さないモデル化合物において、18位2級アルコールの立体化学を最高87:13の選択性で制御できることが分っている。今後ビシクロ環の構築を行っていく予定である。

I 々 は, alone に 発 し た catalyst rather than a 斉 応 を key engineering と し て medical 薬 リ ー ド compound を に synthetic し working rate, こ れ ら の compound を ツ ー ル と し て biological function and interpret に ア プ ロ ー チ す る と い う ス タ ン ス で を line っ て い る. This year は anti 応 の high い エ ノ ン の エ ポ キ シ chemical catalytic を open 発 し, strong 単 pure で な structure comparison い プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ C (PKC) activation can have す を る Decursin の fully synthetic を reached し た. When laboratory は す で に ラ ン タ ノ イ ド - BINOL misprinted を with い た general の high い エ ノ ン の catalyst not 斉 エ ポ キ シ turn against 応 を open 発 し て い た. し か し, this catalyst で は Decursin の matrix synthesis と な る anti 応 sex low の い エ ノ ン 1 に し seaborne て は against the result of foot line の く を る こ と が で き な か っ た. そ れ に し seaborne て ラ ン タ ン BINOL - Ph_3As = O = : の misprinted を catalyst と す る new rules against 応 department で は, room temperature is 5 time で 収 rate is 90%, 93% ee の エ ポ キ シ ケ ト ン 2 を must る こ が で き た. The analysis of X-ray crystal structure by isomeric optical techniques を use the を て catalyst to reverse the 応 mechanism を to sing the た. エ ポ キ シ ド を also yuan に open-loop の after, Pd catalyst を い る カ ッ プ リ ン グ anti 応 に よ り short engineering, high rate of 収 で Decursin を catalyst not 斉 synthetic す る こ と が で き た. In the future, フ ォ ト ア フ ィ ニ テ ィ ー ラ ベ リ ン グ の technique such as を with い て, active 発 institutions now の interpret に group take り ん で い く designated で あ る. ま た, highly active を す る ア ル デ ヒ ド の シ ア ノ シ リ ル chemical catalyst 4 を ル イ ス acid - ル イ ス salt matrix composite multipoint imperial concept か ら design and synthesis of し た. The catalyst は sugar を basic skeleton と し て お り, ル イ ス acid ア ル ミ ニ ウ ム に よ る ア ル デ ヒ ド の activeness と ル イ ス salt base ホ ス フ ィ ン オ キ シ ド に よ る TMSCN の activeness を を に position at the same time set め て line う こ と に よ り 応 promote, set system royal を お こ な う. The anti 応 を key engineering と し て, コ リ ン ア セ チ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ (ChAT) can induce を し ア ル ツ ハ イ マ ー 薬 の treatment と し て expect さ れ る Garsubellin A の synthesis を お こ な っ て い る. Now ま で の と こ ろ eight プ レ ニ ル を has an さ な い モ デ ル compound に お い て, 18 level 2 ア ル コ ー ル の stereochemistry を maximum 87-13 の で sentaku sex suppression で き る こ と が points っ て い る. In the future, the ビシ, ロ and ロ rings will construct を rows, って, く and である.

项目成果

T.Nemoto,T.Ohshima and M.Shibasaki : "Enantioselective Total Syntheses of Novel PKC Activator (+)-Decursin and Its Derivatives Using Catalytic Asymmetric Epoxidation of an Enone"Tetrahedron Lett.. 41. 9569-9574 (2000)

T.Nemoto、T.Ohshima 和 M.Shibasaki：“利用烯酮的催化不对称环氧化对新型 PKC 激活剂 ( )-Decursin 及其衍生物进行对映选择性全合成”Tetrahedron Lett.. 41. 9569-9574 (2000)

M.Takamura,K.Funabashi,M.Kanai,and M.Shibasaki: "Asymmetric Reissert-type Reaction Promoted by Bifunctional Catalyst"J.Am.Chem.Soc. 122. 6327-6328 (2000)

M.Takamura、K.Funabashi、M.Kanai 和 M.Shibasaki：“双功能催化剂促进的不对称 Reissert 型反应”J.Am.Chem.Soc。

Y.S.Kim,S.Matsunaga,J.Das,A.Sekine,T.Ohshima,and M.Shibasaki: "Stable, Storable and Reusable Asymmetric Catalyst : a Novel La-linked-BINOL Complex for Catalytic Asymmetric Michael Reaction"J.Am.Chem.Soc. 122. 6506-6507 (2000)

Y.S.Kim、S.Matsunaga、J.Das、A.Sekine、T.Ohshima 和 M.Shibasaki：“稳定、可储存和可重复使用的不对称催化剂：一种用于催化不对称迈克尔反应的新型 La-连接-BINOL 配合物”J.Am

I.Sakurada,S.Yamasaki,R.Gottlich,T.Iida,M.Kanai,and M.Shibasaki: "Direct Chlorohydrin and Acetoxy Alcohol Synthesis from Olefins Promoted by a Lewis Acid, Bis (trimethylsilyl) Peroxide and (CH3)3SiX"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1245-1246 (2000)

I.Sakurada、S.Yamasaki、R.Gottlich、T.Iida、M.Kanai 和 M.Shibasaki：“由路易斯酸、双（三甲基甲硅烷基）过氧化物和 (CH3)3SiX 促进的烯烃直接合成氯醇和乙酰氧基醇

Sakurada,S.Yamasaki,M.Kanai and M.Shibasaki: "Dichlorotin Oxide-catalyzed New Direct Functionalization of Olefins : Synthesis of trans β-Azidohydrins and 1,2-Diols"Tetrahedron Lett.. 41. 2415-2418 (2000)

Sakurada、S. Yamasaki、M. Kanai 和 M. Shibasaki：“氧化二氯锡催化的烯烃新直接官能化：反式 β-叠氮醇和 1,2-二醇的合成”Tetrahedron Lett.. 41. 2415-2418 (2000)