アルツハイマー病の神経細胞変成機序とERストレスの研究

阿尔茨海默病神经元变性机制及内质网应激研究

• 批准号: 12210095
• 负责人: 武田 雅俊
• 金额: --
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210095/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン; 小胞体; GRP78; eIF2α

我々は、プレセニリン1(PS1)が小胞体(ER)に多く局在する事実から、ER機能とPS1に注目している。近年、ERにはそのストレスからの独特な離脱機構があることが注目されている。それらは、Ire1或いはPERKといったER膜上の分子がERストレスにより生じたunfolded proteinの増加を検知することから生じ、GRP78などの分子シャペロン誘導や蛋白転写抑制することにより、ストレスからの離脱を図るという機構である。これまでの我々の検討で、FAD変異型PS1はERストレス下のIre1の活性化(リン酸化)を阻害し、神経細胞のストレス脆弱性をもたらすことが示されている(Nat Cell Biolog,8,479-485,1999)。今回、我々はもう一つのERストレス反応系であるPERKを介する系とPS1の関係について検討した。PERKはER内のunfolded proteinを検知すると、自らがリン酸化を受けダイマーを形成する。そのシグナルは開始因子eIF2αをリン酸化し、蛋白の翻訳を抑制する系を活性化する。それにより、新たに蛋白がER内に送り込まれないようにしてERの負荷が軽減される。変異型PS1を発現させた細胞にthapsigarginやDTTでERストレスを負荷し、PERK自身及びeIF2αのリン酸化を検討したところ、野生型PS1及びMOCKを導入した細胞に対し、抑制傾向が見られた。この結果より、PERKを介するERストレス反応に関しても変異型PS1が抑制的に働くことが示唆された。IRE1とPERKのERストレス検知ドメインは相同性が高いが、変異型PS1が両分子に抑制的に働くことから、このERストレス反応機構にPS1が関与していると考えられる。

I want to be able to see the PS1 and ER function in the PS1. In recent years, ER has been a unique and independent organization. The molecules on the ER membrane are induced by ER and GRP78. The molecules on the ER membrane are induced by ER and GRP78. These findings have been discussed in connection with the inhibition of Ire1 activation by FAD variant PS1 and the vulnerability of neuronal cells to ERV (Nat Cell Biolog,8,479- 485, 1999). This time, we will discuss the relationship between PS1 and PERK. PERK is an unfolded protein in the ER. The activation of protein initiation factor eIF2 α and protein inversion inhibition The new protein is sent to the ER and the load on the ER is reduced. The expression of heterotypic PS1 in cells with thapsigin, DTT, ER, PERK, and eIF2α was investigated. The expression of wild-type PS1 and MOCK in cells with ER was also investigated. The result is that the PS1 is not the only one IRE1 and ER are different from each other. PS1 is different from each other.

项目成果

Takashi Kudo et al: "Are cerebrovascular factors involved in Alzheimer's disease?"Neurobio.Aging. 21. 215-224 (2000)

Takashi Kudo 等人：“脑血管因素与阿尔茨海默病有关吗？”Neurobio.Aging。

武田雅俊 ら: "抗痴呆薬開発の戦略-アミロイド蛋白とタウ蛋白の観点から"老年精神医誌. 11(2). 145-153 (2000)

Masatoshi Takeda 等人：“抗痴呆药物开发策略 - 从淀粉样蛋白和 tau 蛋白的角度”《老年精神病学杂志》11(2) (2000)。

Takeda M et al: "Tau protein levels in cerebrospinal fluid and apolipoprotein E genotyping in defferential diagnosis of dementia"Annal.Psychiat. 7. 135-146 (1999)

Takeda M 等人：“脑脊液中的 Tau 蛋白水平和载脂蛋白 E 基因分型在痴呆差异诊断中的应用”Annal.Psychiat。

工藤 喬ら: "プレセニリン蛋白の病理"Pharma Medica. 18(2). 41-48 (2000)

Takashi Kudo 等：“早老蛋白的病理学”Pharma Medica 18(2) (2000)。

Ichiro Tsujio et al: "Inactivation of glycogen synthase kinase-3 by protein kinase Cδ : Implications on regulation of τ phosphorylation"FEBS lett. 469(1). 111-117 (2000)

Ichiro Tsujio 等人：“蛋白激酶 Cδ 对糖原合酶激酶 3 的灭活：对 τ 磷酸化调节的影响”FEBS lett 469(1)。