転写コアチクベーター複合体機能調節による乳癌発生症機構の解析

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わたしたちはCREB結合タンパク質(CBP)に代表される転写統合装置と呼ばれる分子群の解析を行っている。特に、RNAヘリケースA(RHA)がCBPの転写活性化に必要であることを証明した(Cell 1996,1997,G＆D 1997)。さらに家族性乳癌原因遺伝子BRCA1の転写活性化機能の発現にRHAが関与し、かつ乳癌患者で高頻度に認められる遺伝子変異(M1775E)によりRHAに対する親和性が低下していることを見出した(Nature Genetics 1998)。正常型BRCA1は細胞周期抑制因子p21の発現を転写レベルで調節し、(乳腺)細胞の増殖の恒常性を保つと考えられている。この結果から、M1775EではRHAとの複合体形成不全が生じ、"乳癌"の発症に繋がるとの可能性を提唱した。今回、RHAを含む核内複合体の機能解析を進めることにより細胞の"ガン"化の分子機構の一端を明らかにできるのではないかと考え、上記複合体の細胞の発ガンへの関与を以下の2点で解析した。1.RHAによる家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA1の転写活性化機構の解析RHAの転写活性化機構に関する基礎的検討により、そのATPase活性とRNA polymeraseIIとの結合能の両者が必要であることを発見した(MCB in press)。本研究では、それぞれの活性化能を欠失した変異RHAを用いることによって、BRCA1の機能に対するRHAの両機能の必要性について検討した。その結果、両者が必要であるが、RNA polymeraseIIとの結合能が、よりBRCA1の転写活性化に重要であることが示された。2.CBP/RHA複合体とがん原遺伝子産物β-cateinの結合の意義CBPが標的となってガン原遺伝子産物β-カテニンがガン抑制遺伝子産物p53の機能を調節している可能性を提示した(JBC,2000)。