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転写コアチクベーター複合体機能調節による乳癌発生症機構の解析

通过转录共激活因子复合物功能调控分析乳腺癌发生的机制

基本信息

批准号：
12213019
负责人：
中島利博
金额：
$ 2.05万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

わたしたちはCREB結合タンパク質(CBP)に代表される転写統合装置と呼ばれる分子群の解析を行っている。特に、RNAヘリケースA(RHA)がCBPの転写活性化に必要であることを証明した(Cell 1996,1997,G＆D 1997)。さらに家族性乳癌原因遺伝子BRCA1の転写活性化機能の発現にRHAが関与し、かつ乳癌患者で高頻度に認められる遺伝子変異(M1775E)によりRHAに対する親和性が低下していることを見出した(Nature Genetics 1998)。正常型BRCA1は細胞周期抑制因子p21の発現を転写レベルで調節し、(乳腺)細胞の増殖の恒常性を保つと考えられている。この結果から、M1775EではRHAとの複合体形成不全が生じ、"乳癌"の発症に繋がるとの可能性を提唱した。今回、RHAを含む核内複合体の機能解析を進めることにより細胞の"ガン"化の分子機構の一端を明らかにできるのではないかと考え、上記複合体の細胞の発ガンへの関与を以下の2点で解析した。1.RHAによる家族性乳癌原因遺伝子産物BRCA1の転写活性化機構の解析RHAの転写活性化機構に関する基礎的検討により、そのATPase活性とRNA polymeraseIIとの結合能の両者が必要であることを発見した(MCB in press)。本研究では、それぞれの活性化能を欠失した変異RHAを用いることによって、BRCA1の機能に対するRHAの両機能の必要性について検討した。その結果、両者が必要であるが、RNA polymeraseIIとの結合能が、よりBRCA1の転写活性化に重要であることが示された。2.CBP/RHA複合体とがん原遺伝子産物β-cateinの結合の意義CBPが標的となってガン原遺伝子産物β-カテニンがガン抑制遺伝子産物p53の機能を調節している可能性を提示した(JBC,2000)。

CREB is a combination of CBP and CBP. Special RNA (RHA) is necessary for the activation of CBP (Cell 1996, 1997, G & D 1997). The association of RHA with the development of gene activation function of BRCA1, a familial breast cancer causative gene, has been found in breast cancer patients with high frequency of recognition of the gene variant (M1775E) and low affinity for RHA (Nature Genetics 1998). Normal BRCA1 regulates the expression of cell cycle inhibitor p21 and maintains the homeostasis of cell proliferation. As a result, M1775E was unable to form a complete complex of RHA, and the possibility of "breast cancer" was raised. This paper analyzes the function of RHA including nuclear complex in two aspects: one end of the molecular mechanism of cell transformation, the other end of the molecular mechanism of RHA including nuclear complex. 1. Analysis of the mechanism of gene activation of BRCA1 in RHA, a familial breast cancer gene product, is necessary for the basic research on the mechanism of gene activation of RHA, the activity of ATPase and the binding energy of RNA polymerase II (MCB). In this study, we discussed the lack of activation energy and the necessity of RHA function in relation to BRCA1 function As a result, RNA polymerase II binding energy and BRCA1 binding activity are essential. 2. The significance of β-catein binding in CBP/RHA complex and the possibility of regulating the function of β-catein inhibitor p53 (JBC,2000).