滑膜細胞の小胞体機能亢進症 -関節リウマチの新しい病態モデルの提唱に向けた研究-

滑膜细胞内质网功能亢进 - 旨在提出类风湿关节炎新病理模型的研究 -

• 批准号: 17659304
• 负责人: 中島 利博
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659304/
• 关键词: 関節リウマチ; 滑膜細胞; シノビオリン; 小胞体; 転写制御; 造血; 遺伝子改変マウス; アポトーシス

関節リウマチ(RA)の最も有効な治療ターゲットのひとつは滑膜細胞である。近年我々が報告したシノビオリンは、マウスでの強発現により滑膜増殖性の関節症をおこし、反対に発現抑制では滑膜のアポトーシスによるコラーゲン誘導性関節炎への抵抗性を示したため、シノビオリンは滑膜細胞の増殖促進作用と抗アポトーシス作用を有する分子であることをin vivoで証明した(Genes Dev 2003;17:2436)。シノビオリンは小胞体に局在するE3ユビキチンリガーゼであることから、その機能は小胞体内の不良蛋白(unfolded protein)の除去、すなわちERAD(Endoplasmic Reticulum Associated Degradation)であり、この分子が高発現しているRA滑膜細胞は"Hyper-ERAD"とも呼ぶべき不良蛋白除去能の亢進状態であると想定される。本研究は、「Hyper-ERADはRA滑膜細胞の新たな細胞学的特性」であるという概念にもとづきシノビオリンの機能解析を手掛かりに、新規RAの病態論の展開を試みた。その結果、下記の成果が得られた。(1)シノビオリン転写活性化には、プロモーター上のEBS(Ets binding site)がコアエレメントとなることを発見した。また、そのEBSデコイ核酸を用いてシノビオリンの発現を抑制することにより細胞増殖が抑制されることを証明した(Mol Cell Biol 2005;25:7344)。(2)シノビオリン遺伝子欠損マウスが胎仔肝でのアポトーシスの亢進による二次造血の異常・貧血を引き起こし13.5日齢までに致死となることを明らかとした(J Biol Chem 2005;280:7909)。さらにこの遺伝子欠損マウス由来胎仔線維芽細胞を用いて、基質探索を試みた結果、基質候補分子の同定に成功した(論文投稿中)。以上のように、シノビオリンはアポトーシスに広くかかわることが明らかとなり、また基質候補分子の同定により新たなRA治療の標的を見出すことに成功した。今後、これらの知見をもとに研究を進めることでRAの治療法の開発が期待できる。

The joint リウ チ チ(RA) <s:1> is most likely to be effective in the な treatment of タ タ ゲット ゲット ひと ひと である synovial cells である. In recent years I 々 が report し た シ ノ ビ オ リ ン は, マ ウ ス で の strong 発 now に よ り synovial sexual rights colonization の masato knot を お こ し, anti polices に 発 now inhibit で は synovial の ア ポ ト ー シ ス に よ る コ ラ ー ゲ ン induced masato section inflammation へ の resistance を shown し た た め, シ ノ ビ オ リ ン は synovial cells promote の raised colonization と resistance ア ポ ト ー シ を ス is す る molecules Youdaoplaceholder0 た とをin vivoで proved that た た(Genes Dev 2003;17:2436). シ ノ ビ オ リ ン は small cell body に bureau in す る E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ で あ る こ と か ら, そ の function は vesicular の bad protein in the body (unfolded protein) の removed, す な わ ち ERAD (Endoplasmic Reticulum Associated Degradation) で あ り, こ high molecular が の 発 now し て い る RA synovial cell は "the Hyper - ERAD" と も shout ぶ べ き bad protein can remove の hyperthyroidism state で あ る と scenarios さ れ る. は this study, the Hyper - ERAD は RA synovial cell の new た な cytological features "で あ る と い う concept に も と づ き シ ノ ビ オ リ ン の function analytical を hands hang か り に, new rules RA の pathological の expand を try み た. Youdaoplaceholder0 そ result, write down the result が and get られた. (1) シ ノ ビ オ リ ン planning write activeness に は, プ ロ モ ー タ ー の on EBS (Ets) binding site が コ ア エ レ メ ン ト と な る こ と を 発 see し た. ま た, そ の EBS デ コ イ を nucleic acids with い て シ ノ ビ オ リ ン の 発 now を inhibit す る こ と に よ り が inhibit Cell raised colonization さ れ る こ と を prove し た (Mol Cell Biol, 2005, captured the 344). (2) シ ノ ビ オ リ ン heritage 伝 son owe loss マ ウ ス が tire tsai liver で の ア ポ ト ー シ ス の hyperthyroidism に よ る secondary abnormal hematopoiesis の, anemia を lead き up こ し 13.5 day 齢 ま で に death と な る こ と を Ming ら か と し た (J Biol Chem, 2005; 280:7909). さ ら に こ の heritage 伝 son owe loss マ ウ ス origin tyres seed line d を bud cells with い て, try to explore を み matrix た results, alternate matrix molecules の に succeed surely し た (in paper submitted). Above の よ う に, シ ノ ビ オ リ ン は ア ポ ト ー シ ス に hiroo く か か わ る こ と が Ming ら か と な り, ま た の alternate matrix molecules with fixed に よ り new た な RA treatment の mark を shows す こ と に successful し た. In the future, こ れ ら の knowledge を も と を に research into め る こ と で RA の therapy の open 発 が expect で き る.

项目成果

Comparative Analysis of Gene Expression Profiles in Intact Versus Damaged Regions of Human Osteoarthritic Cartilage

人类骨关节炎软骨完整区域与受损区域基因表达谱的比较分析

• 发表时间: 2006
• 期刊: Arthritis and Rheumatism 54・3
• 作者: Tomoo Sato;et al.
• 通讯作者: et al.

Role of Synoviolin in rheumatoid arthritis : possible clinical relevance

滑膜素在类风湿性关节炎中的作用：可能的临床相关性

• 发表时间: 2006
• 期刊: Future Rheumatol 1・1
• 作者: Naoko Yagishita et al.

The nuclear import of RNA helicase A is mediated by importin-α3

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.11.161
• 发表时间: 2006-02
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: S. Aratani;T. Oishi;Hidetoshi Fujita;M. Nakazawa;R. Fujii;N. Imamoto;Y. Yoneda;A. Fukamizu

Identification of a Crucial Site for Synoviolin Expression

滑膜蛋白表达关键位点的鉴定

• DOI: 10.1128/mcb.25.16.7344-7356.2005
• 发表时间: 2005
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: K. Tsuchimochi;N. Yagishita;S. Yamasaki;T. Amano;Y. Kato;K. Kawahara;S. Aratani;Hidetoshi Fujita;Fengyun Ji;A. Sugiura;Toshihiko Izumi;Asako Sugamiya;I. Maruyama;A. Fukamizu;S. Komiya;K. Nishioka;T. Nakajima
• 通讯作者: T. Nakajima

Essential role of synoviolin in embryogenesis

• DOI: 10.1074/jbc.m410863200
• 发表时间: 2005-03-04
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yagishita, N;Ohneda, K;Nakajima, T
• 通讯作者: Nakajima, T