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癌転移に関わる接着分子の探索及びそのシグナル伝達機構の解明と転移抑制薬の分子設計

寻找参与癌症转移的粘附分子、阐明信号转导机制以及转移抑制剂的分子设计

基本信息

批准号：
12218222
负责人：
真弓忠範
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12218222/
关键词：
ハイブリッド化ラミニン YIGSR PVP PEG 癌転移接着分子メラノーマ

项目摘要

細胞接着阻害に基づいた新しいタイプの癌転移抑制剤の開発を念頭に細胞外マトリックスの主な成分であるラミニンの活性中心ペプチドYIGSRをモデルとして、水溶性高分子によるバイオコンジュゲーションを試みた。今回は、ペプチダーゼ抵抗性を獲得しつつ、比活性を保持しようとする観点から、出来る限り低分子量のPVP(数平均分子量6,000;PVP6,000)を使用した。なお、比較対照としては、PEG(数平均分子量5,000;PEG5,000、数平均分子量12,000;PEG12,000)を用いた。PEG5,000とPEG12,000は、同等の血中消失パターンを示し、血中半減期は僅か数分であった。一方、PVP6,000は2倍の分子サイズを有するPEG12,000と比較しても4倍以上の血中滞留性を有しており、その半減期は約16分であった。そこでPVP6,000-YIGSRを作製し、血中安定性および血中動態を検討した。PVP6,000-YIGSRの血中安定性はPEG5,000と同様、30分まで殆ど分解されず、高いペプチダーゼ抵抗性(血中安定性)を示した。このPVP6,000-YIGSRの血中動態および組織分布を検討した結果、修飾高分子自身の体内挙動と同傾向で著しく血中滞留性が向上しており、殆ど組織移行していないことが判明した。そこで次にPVP6,000-YIGSRの癌転移抑制効果をBB16-BL6メラノーマ細胞の実験的肺転移モデルを用いて検討した。その結果native YIGSRでは、1.5μmol peptide/mouseを投与した場合、約50%の癌転移抑制効果が認められた。一方、PVP6,000-YIGSRは、YIGSR量にして僅か1/100の投与量(0.015μmol peptide/mouse)において80%以上の抑制効果を示すなど、native YIGSRと比較して100倍以上の抗転移効果を有していることが明らかとなった。

The development of new inhibitors of cancer migration in the extracellular matrix is studied in the active center of YIGSR, which is a water-soluble polymer In this case, low molecular weight PVP(number-average molecular weight 6,000;PVP 6,000) is used. PEG(number-average molecular weight 5,000;PEG 5,000; number-average molecular weight 12,000;PEG 12,000) was used. PEG5,000 PEG12,000 One party, PVP6,000, 2 times molecular weight, PEG12,000, 4 times blood retention, half time, about 16 minutes. PVP6,000-YIGSR is controlled, blood stability and blood dynamics are discussed. The blood stability of PVP6,000-YIGSR is similar to PEG5,000, 30 minutes, and high resistance (blood stability). The results of the study on the blood dynamics and tissue distribution of PVP 6,000-YIGSR show that the in vivo mobility and tendency of the modified polymer itself are upward in blood retention and upward in tissue migration. This is the first time that PVP6,000-YIGSR has been used for cancer migration inhibition. BB16-BL6 is the second time that PVP 6, 000-YIGSR has been used for cancer migration inhibition. The results showed that native YIGSR inhibited tumor migration by about 50% when administered with 1.5μmol peptide/mouse. For example, PVP6,000-YIGSR has an inhibitory effect of more than 80% at a dose of only 1/100 (0.015μmol peptide/mouse), while native YIGSR has an anti-migration effect of more than 100 times.